1936. Parti à la recherche d'une idole sacrée en pleine jungle péruvienne, l'aventurier Indiana Jones échappe de justesse à une embuscade tendue par son plus coriace adversaire : le Français René Belloq. Revenu à la vie civile à son poste de professeur universitaire d'archéologie, il est mandaté par les services secrets et par son ami Marcus Brody, conservateur du National Museum de Washington, pour mettre la main sur le Médaillon de Râ, en possession de son ancienne amante Marion Ravenwood, désormais tenancière d'un bar au Tibet. Cet artefact égyptien serait en effet un premier pas sur le chemin de l'Arche d'Alliance, celle-là même où Moïse conserva les Dix Commandements. Une pièce historique aux pouvoir inimaginables dont Hitler cherche à s'emparer.

L'archéologue Indiana Jones est obligé de fuir un cabaret de Shanghai après une négociation houleuse. En compagnie de la chanteuse Willie Scott et du petit Short Round, il se retrouve sur un glacier himalayen, dans un village dont une secte a dérobé le diamant magique et enlevé les enfants afin de les sacrifier.

Indiana Jones se lance cette fois-ci à la recherche du Saint Graal, accompagné de l'éminent et très maladroit Dr Henry Jones, son père. Malheureusement, ils ne sont pas les seuls lancés sur la trace du trésor, les nazis le convoitent également.

La nouvelle aventure d'Indiana Jones débute dans un désert du sud-ouest des États-Unis. Nous sommes en 1957, en pleine guerre froide. Indy et son copain Mac viennent tout juste d'échapper à une bande d'agents soviétiques à la recherche d'une mystérieuse relique surgie du fond des temps. De retour au Marshall College, le Professeur Jones apprend une très mauvaise nouvelle : ses récentes activités l'ont rendu suspect aux yeux du gouvernement américain. Le doyen Stanforth, qui est aussi un proche ami, se voit contraint de le licencier. À la sortie de la ville, Indiana fait la connaissance d'un jeune motard rebelle, Mutt, qui lui fait une proposition inattendue.

1969. Après avoir passé plus de dix ans à enseigner au Hunter College de New York, l'estimé docteur Jones, professeur d'archéologie, est sur le point de prendre sa retraite et de couler des jours paisibles. Tout bascule après la visite surprise de sa filleule Helena Shaw, qui est à la recherche d'un artefact rare que son père a confié à Indy des années auparavant : le fameux cadran d'Archimède, une relique qui aurait le pouvoir de localiser les fissures temporelles. En arnaqueuse accomplie, Helena vole l’objet et quitte précipitamment le pays afin de le vendre au plus offrant. Indy n'a d'autre choix que de se lancer à sa poursuite. Il ressort son fédora et son blouson de cuir pour une dernière virée...