Doug, Phil, Stu e Alan sono un gruppo di amici che, all'annuncio del matrimonio di Doug, decidono di organizzare una festa di addio al celibato a Las Vegas. Phil e Stu sono amici d' infanzia dello sposo: uno è un sereno insegnante delle elementari, mentre l'altro è un dentista, convivente con una gelosa quanto atroce compagna; Alan è invece lo stravagante fratello della promessa sposa di Doug ed accetta di partecipare una volta invitato dal cognato.Giunti a Las Vegas i quattro si recano sul tetto dell'albergo in cui risiedono e una volta qui iniziano a bere in onore della loro amicizia. Il mattino seguente gli amici si svegliano intontiti e privi di ricordi della sera precedente e dopo aver riacquistato un minimo di lucidità si accorgono che la stanza dell'hotel è totalmente sottosopra e che il loro amico Doug, lo sposo, è scomparso nel nulla.

Sono passati due anni dalla folle notte di Las Vegas in cui Phil, Stu e Alan rischiarono di far saltare il matrimonio del loro amico Doug. Anche se ancora in cerca dei pezzi mancanti della sua psiche, Stu è finalmente in procinto di sposarsi e, per l'occasione, ha deciso di invitare Doug e Phil ad una sfarzosa (e astemia) cerimonia in Thailandia presso la villa dei futuri suoceri. L'unico problema è che il viziato e pazzoide Alan non si è mai scordato quella fatidica notte a Las Vegas e, venuto a sapere del matrimonio di Stu, fa di tutto per farsi invitare, ansioso di poter passare un'altra notte assieme ai suoi unici amici. A parte qualche screzio fra Alan e il geniale fratello adolescente della sposina e un futuro suocero non proprio entusiasta dello sposo, tutto sembra procedere tranquillo. Finché qualche giorno dopo, arriva la solita telefonata da parte di Phil: “Abbiamo combinato un casino. Un'altra volta".

Da Los Angeles a Tijuana in Messico e di nuovo a Las Vegas. Il capitolo conclusivo di Una notte da leoni racconta del rapimento di Doug da parte di un certo Marshall. Quest'ultimo è un criminale che ha un conto in sospeso con Leslie Chow e solo Phil, Stu e Alan possono riuscire nell'impresa di trovarlo e consegnarglielo per salvare la vita a Doug.