The co-pilot and engineer of a passenger jet struggle to keep the plane airborne after a marshal onboard, transporting a murderer to prison, has a heart attack and the killer uses his gun to shoot the captain and blow out the hydraulics.

Kerstavond. Een Boeing 747 is op weg van New York naar Los Angeles met aan boord slechts een handvol passagiers. Een van hen is de arrestant Ryan Weaver (Ray Liotta), een veroordeelde seriemoordenaar die bij aankomst de elektrische stoel te wachten staat. Halverwege de vlucht breekt een enorm noodweer los, waarin Weaver weet te ontsnappen. Met de piloten dood en de overige passagiers opgesloten koerst 's werelds grootste vliegtuig op de automatische piloot richting L.A. Airport. De enige die een ramp kan voorkomen is stewardess Teri Halloran (Lauren Holly). Als ze tenminste uit handen blijft van de levensgevaarlijke Weaver..

Terwijl ze op een vlucht naar huis zijn vanuit Colombia, wordt het vliegtuig waarin Dr. Carrie Ross en haar dochter zich bevinden, aangevallen door kogelmieren wier steek de meest pijnlijke en dodelijkste ter wereld is. Dr. Ross, een entomoloog, bundelt zijn krachten met luchtmaarschalk Ethan Hart en probeert wanhopig de vlucht van een ramp te redden. Uiteindelijk brengt hun strijd hen dichter bij elkaar en biedt het koppel hoop voor de toekomst.