Het voormalige schurken team van Megamind, The Doom Syndicate, is teruggekeerd. Onze nieuw gekroonde blauwe held moet nu de kwade schijn ophouden totdat hij zijn vrienden (Roxanne, Ol' Chum en Keiko) kan verzamelen om te voorkomen dat zijn voormalige kwaadaardige teamgenoten Metro City naar de maan lanceren.

In 2010, a scientist discovers aliens in orbit that resemble a cross between H.R. Giger's famous creation and Predator who want to invade Earth. They choose to start their invasion in Ghana because it is the most peaceful nation on the planet. The murderous aliens claim that they will have the entire planet colonized by the year 2016.

An intruder dressed in a Krampus mask breaks into a teenage Christmas party.