Un jeune couple traverse le pays pour commencer une nouvelle vie ensemble dans le Pacifique Nord-Ouest. En chemin, leur voiture tombe en panne et ils sont forcés de passer la nuit dans une maison AirBnb isolée en Oregon. Tout au long de la nuit, ils sont terrorisés par trois inconnus masqués.

Quitté par sa femme, Felix Ungar, père de deux enfants, n’a plus goût à la vie. Après plusieurs tentatives de suicide ratées, il frappe à la porte d’Oscar, qui accueille leur rituelle soirée hebdomadaire de poker entre amis. Très inquiet pour Felix, Oscar, lui-même divorcé et peu enclin à la solitude, lui propose de s’installer dans son vaste appartement. Mais Felix est aussi maniaque et geignard qu’Oscar est bordélique et goguenard…

Dans son laboratoire mexicain de Zarpa Mesa, un savant fou nommé Arana a créé des nouvelles races d'araignées géantes et de nains. Désormais, son objectif est de donner naissance à une nouvelle espèce de superfemmes en utilisant le venin des araignées...