Dankzij een experimenteel vaccin is Dr. Robert Neville de enige overlevende van een apocalyptische oorlog met biologische wapens. De pest die door de oorlog is veroorzaakt, heeft iedereen gedood, behalve een paar honderd misvormde, nachtelijke mensen die zichzelf "The Family" noemden. De pest heeft ervoor gezorgd dat ze gevoelig zijn geworden voor licht en ook moorddadig psychotisch zijn geworden. Ze geloven dat wetenschap en technologie de oorzaak zijn van de oorlog en hun bestraffing, en dat Marcel, als het laatste symbool van de wetenschap, de oude wereld en een "gebruiker van het wiel", moet sterven. Neville probeert ze met behulp van elektriciteit, machines en wetenschap op afstand te houden.