Gangsterbossen Lucy Diamond (Jordana Brewster - The Fast and the Furious) er tilbage i USA skarpt forfulgt af elitestyrken af halvmilitære kvindelige collegestuderende og spioner - D.E.B.S! Da deres superagent, den flotte Amy Bradshaw (Sara Foster - The Big Bounce) på

mystisk vis forsvinder efter et møde med den attraktive superskurk, starter D.E.B.S. en storstilet eftersøgning efter Lucys gemmested. Men måske ønsker Amy slet ikke at blive reddet... En sexet spionkomedie om kærlighed lige midt i skudlinien.