Any 1936. Indiana Jones és un professor universitari d'arqueologia, però alhora un aventurer a la recerca de valuoses relíquies històriques. Després de tornar d'una infructuosa missió a Amèrica del Sud, el govern nord-americà li encarrega una nova comesa: trobar l'Arca de l'Aliança, on es creu que els hebreus van dipositar els manaments que Déu havia atorgat a Moisès, abans que els nazis la trobin i en facin un mal ús ja que, segons la llegenda, l'objecte atribueix un poder invencible a qui la posseeixi.