Rene Russo werd geboren in Burbank, Californië, als zoon van Shirley (Balocca), een barmeisje en fabrieksarbeider, en Nino Russo. Ze groeide op aan de verkeerde kant van de sporen. Haar vader, een beeldhouwer en monteur, verliet het gezin toen Rene nog maar twee was, en dus voedde haar moeder Rene en haar zus, Toni, op als alleenstaande moeder. Haar vader was van Italiaanse afkomst, en haar moeder was van Italiaanse en Duits-Engels-Ierse afkomst.