William George Zane Junior 1966 február 24-én született Chicagóban , Illinoisban, az Egyesült Államokban. Szülei, William George és Thalia Zane, mindketten görög származásúak. Billynek egy testvére van, Lisa Zane, aki szintén a színészi hivatást választotta.

A görög katolikus vallásban nevelkedett színész Amerikában és Svájcban tanult, és már korán érdekelni kezdte a színpad. A középiskola befejezése után Kaliforniába ment, hogy szerencsét próbáljon, és három héten belül rámosolygott a szerencse, amikor megkapta a Vissza a jövőbe (1985) egyik szerepét, majd szerepelt a Rémecskék (1986) című filmben és a Vissza a jövőbe 2.-ben (1989) is.

A sci-fi filmeket és szerepeket előszeretettel vállaló Zane nagyjátékfilmjei után több tévéfilmben és sorozatban kapott szerepet: 1991-től játszott David Lynch kultikus szériájában, a Twin Peaksben.

Közben olyan filmekben tűnt fel, mint a Lopakodók (1993), a Hazug igazság (1993), a Kódneve: Delilah (1993) vagy a Mesék a kriptából: Démon lovag (1995).

Alakított képregényhőst A fantom (1996) című feldolgozásban, és játszott Kate Winslet és Leonardo DiCaprio oldalán James Cameron Titanicjában (1997) is.

A sokáig főleg B-listás filmekben szereplő színész kritikai elismerésre is szert tett A hitetlen (2001) című filmjével, és több katonai témájú produkcióban is feltűnt (Farkasok völgye: Irak, 2006, Az utolsó bevetés, 2006, Darfur, 2009).

A színész legutóbbi filmje The Ganzfeld Haunting (2014).

Billy 1989-ben vette el feleségül Lisa Collins színésznőt, akit a Halálos nyugalom (1989) című film forgatásán ismert meg. A pár 1995-ben vált el. Zane azóta számtalan barátnő mellett próbált meg lehorgonyozni. Jelenleg Candice Neil modellel alkot egy párt, akitől két lánya született.