Sean Justin Penn 1960. augusztus 17-én született a Kalifornia állam béli Santa Monicában, az Egyesült Államokban. Szülei – Leo Penn és Eilenn Ryan – mindketten színészek. Két testvére van, Chris Penn, aki szintén színész (2006-ban elhunyt) és Michael Penn zeneszerző. Már a középiskolában amatőr filmeket készítettek az osztálytársaival, többek között Charlie Sheennel. Bár ügyvédnek készült, mégis a színészi pálya mellett döntött.

Karrierjét kisebb tévés szerepekkel kezdte, 1974-ben játszott A farm, ahol élünk című sorozatban, amit apja, Leo Penn rendezett. A mozivásznon az 1981-es Takarodóval debütált, színészi kvalitásainak köszönhetően a '80-as évek végére az egyik legtöbbet foglalkoztatott hollywoodi színész lett. A Ments meg, Uram! (1995) című filmben nyújtott alakításáért Oscar-díjra jelölték, és bár az aranyszobrot végül nem ő nyerte, a Berlini Filmfesztiválon átvehette a legjobb színésznek járó díjat. Ezt követően még kétszer jelölték Oscarra, 1999-ben A világ második legjobb gitárosa és a 2001-es Nevem Sam című filmekben nyújtott teljesítményéért, végül 2003-ban megkapta első Oscar-díját a Titokzatos folyóban nyújtott alakításáért, 2008-ban pedig a Milk főszerepéért másodszor is díjazta az Akadémia.

Nem csak színészként, de rendezőként is kivívta a szakma elismerését. Olyan filmeket rendezett, mint az Indián vér (1991), a Menekülés az éjszakába (1995), Az ígéret megszállottja (2001), vagy az Út a vadonba (2007), melyek mindegyike kiváló kritikai fogadtatásban részesült.

1985-ben vette feleségül az énekesnő Madonnát, akivel négy évig alkotott egy párt. 1996 újranősül Robin Wright-tal, azonban házasságuk 2010-ben válással végződött.

Sean Penn politikai aktivista, élesen bírálta a George W. Bush kormányt. A Katrina-hurrikán és a 2010-es Haiti földrengés után humanitárius munkát vállalt.