Alyssa Jayne Milano przyszła na świat 19 grudnia 1972 roku w Nowym Jorku (Nowy Jork, USA). W wieku 7 lat zobaczyła na Broadway'u sztukę "Annie" i postanowiła, że zostanie aktorką. W 1980 zadebiutowała rolą sieroty June w musicalu "Annie" i odbyła z nim 14-miesięczne tournée po całych Stanach Zjednoczonych. Zdobył on też nagrodę Tony. Rok później pojawiła się na off-Broadway'u w sztuce "Jane Eyre" w roli Adeli. Potem wystąpiła m.in. w "Tender Offer" w Ensemble Studio Theatre w Nowym Jorku i "All Night Long" w Second Stage Theatre na Manhattanie. W 1983 roku zadebiutowała na dużym ekranie w filmie "Old Enough" z Dannym Aiello oraz w telewizji, w serialu "Who's the Boss?" (grała w nim przez osiem lat). Rola Samanthy przyniosła jej trzy statuetki Kids Choice. Wkrótce ojciec Alyssy rzucił pracę i przeprowadził się z nią do Los Angeles. Po kilku miesiącach jej mama i brat dołączyli do nich. W 1985 roku Milano otrzymała rolę u boku Arnolda Schwarzeneggera w kultowym dziś filmie akcji "Komando". Po zakończeniu emisji "Who's The Boss?" Alyssa zagrała m.in. w "Zwariowanej rodzice" Brada Marlowe'a, erotycznym horrorze "W objęciach wampira" czy "Ostatnim dzwonku" z Benem Affleckiem. W 1996 roku aktorka wystąpiła w niezależnej produkcji Jamesa Foley'a "Strach" z Reese Witherspoon i Markiem Wahlbergiem w rolach głównych. W 1997 na festiwalu w Sundance Alyssa promowała swój kolejny film "Hugo od basenów" w reżyserii Roberta Downey'a Sra.. W tym samym czasie dołączyła do obsady popularnego serialu "Melrose Place". W 1998 roku zaczęła występować w produkcji "Czarodziejki" u boku Holly Marie Combs i Shannen Doherty, która cieszyła się dużą popularnością, a Milano przyniosła nominacje do Kids Choice oraz Teen Choice. Rok później Alyssa poślubiła Cinjuna Augusta Tate'a, piosenkarza zespołu "Remy Zero" (rozwiedli się po niecałym roku). W kolejnych latach aktorka grała w filmach klasy B (m.in. "Poszukiwana", "Twarda sztuka"). W 2013 roku przyjęła propozycję udziału w serialu "Kochanki" K.J. Steinberg (kręconym do 2016), który przyniósł jej nominację do People's Choice. Potem wystąpiła w komedii "Mała Italia" oraz dołączyła do obsady produkcji Netflixa "Insatiable". Alyssa jest jedną z działaczek ruchu "Me Too", wspiera także organizacje UNICEF i PETA.