John Cuasck, a neves humorista, Joan Cusack bátyja, tizenhét éves korában csöppent bele a filmek világába az 1983-as Én és a te anyád című vígjátékkal. A filmvásznon való debütálását olyan műfajilag nehezen besorolható filmek követték, mint az Állj mellém! (1986) vagy a Kiállítva (1988).

Az első komoly filmszerepe, mellyel végre kitörhetett a skatulyákból az 1990-es Svindlerek volt. Több kisebb szerep után végül 1994-ben megkapta Woody Allen egyik legjobb filmjének, a Lövések a Broadwayn főszerepét. Ezt újabb kisebb költségvetésű, független filmek követték, és az első igazán széles közönséget megszólító filmre 1997-ig várnia kellett. Ekkor került mozikba a Nicolas Cage főszereplésével készült Con Air - A fegyencjárat, mely hatalmas kasszasikernek bizonyult. Cusack a film után visszatért a kisebb projektehez, és olyan kultikus filmekben kapott szerepet, mint A John Malkovich menet (1999), vagy Az őrület határán(1998).

A kétezres évek óta John Cusackot néhány filmet leszámítva (Azonosság – 2003) elkerülik az emlékeztes alakítások. A közönség és a szakma is sokat vártak az Edgar Allen Poe műve nyomán készült 2012-es A hollótól, a film azonban sajnos nem a várakozásoknak megfelelően teljesített.