Urodził się w 1950 roku w Dublinie. Zaczął grać w wieku 29 lat. Zanim został aktorem, uczęszczał do seminarium duchownego, księdzem jednak nie został, a doświadczenia wyniesione z wychowania w katolickiej Irlandii sprawiły, że dzisiaj otwarcie krytykuje religię i instytucję kościoła. Przed aktorstwem zajmował się też archeologią, był nauczycielem i kucharzem.

Gabriel Byrne występuje w filmach od roku 1978, chociaż prawdziwą sławę zdobył dopiero w latach dziewięćdziesiątych. Zaczął karierę z Dublińskim Towarzystwem Szekspirowskim, a w 1979 roku przeniósł się do Londynu, gdzie dołączył do Royal Court Theatre, w którym występował w tym czasie inny znany obecnie irlandzki aktor, Liam Neeson. W roku 1981 Byrne pojawił się w "Excaliburze" Johna Boormana, grając tam ojca króla Artura. W 1985 roku zagrał w pełnym napięcia thrillerze politycznym "Obrona królestwa". Rola w tym filmie udowodniła, że Gabriel dorósł, by grać role pierwszoplanowe. W 1990 roku aktor po raz kolejny zwrócił na siebie uwagę amerykańskiej publiczności, grając zagadkowego bohatera filmu noir "Ścieżka strachu" Joela i Ethana Coenów.

W 1993 roku w "Kryptonimie Nina" zagrał agenta, który nadzoruje trening Bridget Fondy, a w "Niebezpiecznej kobiecie" romansował z Debrą Winger i Barbarą Hershey. Był producentem "W imię ojca" Jima Sheridana, dramatu politycznego o niesprawiedliwym uwięzieniu Gerry'ego Conlona, odtwarzanego przez Daniela Day-Lewisa. W 1994 roku zagrał kilka głównych ról w filmach hollywoodzkich, takich jak "Uśmiech losu" i "Małe kobietki". Rok później pojawił się też u boku Johnny'ego Deppa w "Truposzu" Jima Jarmuscha. W 1999 roku zagrał w dwóch głośnych amerykańskich produkcjach: "Stygmaty" oraz "I stanie się koniec", wcielając się w role odpowiednio księdza i szatana.

W 2009 roku za najlepszą rolę męską w serialu "Terapia", został nagrodzony Złotym Globem. Aktor zyskał wówczas dużą popularność, od której - jako aktor niezależny - próbował jednak uciekać. Zaczął pojawiać się w licznych produkcjach zarówno telewizyjnych ("Wikingowie", "Quirke"), jak i kinowych. Nie stroni od filmów komercyjnych, ale i bardziej niszowych, także europejskich. Na co dzień mieszka w Nowym Jorku, gdzie wciąż występuje na deskach teatralnych, grywając w sztukach na Broadwayu.