Frank Grillo urodził się 8 czerwca 1963 roku w Nowym Jorku. Ma portugalskie korzenie. Jest najstarszy z trójki rodzeństwa. Dorastał na północy stanu Nowy Jork. Z aktorstwem pierwszy raz zetknął się w szkole średniej, gdzie grał role w różnych przedstawieniach. W tym okresie życia uprawiał również lekkoatletykę, a w przyszłości chciał zostać zawodowcem. Ostatecznie jednak skończył studia związane z biznesem, dzięki czemu przez rok pracował na nowojorskiej giełdzie (Wall Street). Swoją karierę aktorską zaczynał od reklam. Namawiał do kupowania między innymi piwa, sera, makaronu i dezodorantu. Wystąpił w 25 reklamach. Frank należy do organizacji Love Our Children, która ma na celu walkę z przemocą stosowaną wobec dzieci i ich ochronę. W 1991 roku ożenił się z Kathy, z którą ma syna Remy’ego. Ich związek trwał 7 lat - rozwiedli się w 1998 roku. W 2000 roku Frank znów zawarł związek małżeński. Jego nową wybranką jest Wendy Moniz, która w 2004 roku urodziła mu syna Liama.