Der New Yorker Mafiaboss Jonny „Sack“ Sacromoni sitzt im Gefängnis und Tony Soprano macht sich Sorgen, welche Auswirkungen das auf die Familien in New York und in New Jersey haben wird. Außerdem will sich eines seiner Familienmitglieder zur Ruhe setzen. – Start der sechsten Staffel der sarkastischen Mafiasaga.

Die Familie betrauert den Verlust eines ihrer Mitglieder. Auch Tony Soprano kämpft noch um sein Leben. Während seine Frau Carmela, und seine Kinder Meadow und A.J. an seinem Bett Wache halten, träumt Tony im Koma von einer Geschäftsreise und beginnt an seiner Identität zu zweifeln. Tonys Abwesenheit hinterlässt ein Machtvakuum, das einige Familienmitglieder nur zu gerne füllen würden.

Tony schwebt immer noch zwischen Leben und Tod und hat einen geheimnisvollen Traum. Überfordert von seiner neuen Rolle als Tonys Stellvertreter bekommt auch Silvio gesundheitliche Probleme. Tonys Frau Carmela hat derweil zunehmend Schwierigkeiten mit ihrem Sohn A. J. Vito und Paulie streiten über die Beute aus einem Job. Und Christopher versucht wieder ins Filmgeschäft einzusteigen.

Tony ist auf dem Weg der Besserung. Doch seine bevorstehende Operation und ein überzeugter Christ lassen ihn über Religiosität nachdenken. Unterdessen will Jason Barone „Barone Sanitation“, die Firma seines Vaters, verkaufen. Aber er versteht nicht, warum Tony auf der Gehaltsliste steht: Der wickelt seine Steuererklärung und seine Krankenversicherung über die Firma ab. Paulie erfährt das Geheimnis seiner Herkunft.

Johnny Sack bittet um Hafturlaub für die Hochzeit seiner Tochter. Und Tony sorgt sich nach seiner schweren Verletzung um seine Autorität: Er engagiert einen neuen Bodyguard und leitet Schritte in die Wege, um sich wieder mehr Respekt zu verschaffen. Schließlich werden die ohnehin angespannten Beziehungen zwischen den Familien aus New York und New Jersey durch Johnny Sacks Haft noch stärker auf die Probe gestellt.

Vito Spatafores Doppelleben ist aufgeflogen. Alle erfahren von seiner Homosexualität, die er bisher so sorgfältig geheim gehalten hat. Vito flieht Hals über Kopf und sein Boss Tony denkt darüber nach, ob er seinem Top-Verdiener doch noch eine zweite Chance geben kann. Weil Johnny Sack im Gefängnis sitzt, soll Tony für ihn Rusty erledigen und erhält dafür Unterstützung aus Italien.

Artie gerät unter Druck: Sein Lokal bekommt Konkurrenz. Und unangenehmen Besuch. Unterdessen lässt Tony die Suche nach dem geflohenen Vito unterbrechen. Das kommt Chris gerade recht: Er will sich in Los Angeles mit Starschauspieler Ben Kingsley treffen, um ihn für seinen Film zu gewinnen. Doch dort fällt Chris zurück in alte Verhaltensmuster. Mit einen Cameo-Auftritt von Ben Kingsley.

Tony und Carmela sind unzufrieden mit dem Lebenswandel ihres Sohnes AJ. Tony bespricht das Problem auch mit seiner Therapeutin Dr. Melfi. Er findet, dass wegen AJ ständig der Haussegen schief hängt. AJ versucht sich derweil auf andere Weise zu beweisen: Er besucht mit einem Messer bewaffnet Junior im Krankenhaus. Unterdessen meldet sich Vito bei seiner Familie, weigert sich aber zurückzukommen.

Christopher bekommt eine überraschende, gute Nachricht. Und Pauli macht sich große Sorgen wegen einer schlechten. Carmela beginnt daran zu zweifeln, dass Christophers Exfreundin Adriana einfach „verschwunden“ ist. Unterdessen nutzen Tony und Christopher eine Gelegenheit zu einem spontanen Raubüberfall.

Vitos und Jims Beziehung erreicht eine neue Phase: Sie ziehen zusammen. Jim besorgt Vito einen Job als „Mädchen für alles“. Doch bald stellt Vito fest, dass das ehrliche Leben nichts für ihn ist. Sein Versuch, ein „normales“ Leben zu führen, endet in einer Katastrophe. Unterdessen fällt das Gericht in New York das Urteil über Jonny Sacks.

Carmela und Tony erfahren, dass ihr Sohn AJ gefeuert wurde. Tony glaubt, es liege an seinem mangelnden Einfluss auf die Erziehung, dass AJ so viel Probleme macht. Er versucht seine väterliche Autorität wiederherzustellen. Carmela reist mit Rosalie statt mit Tony nach Paris. Vito bittet unterdessen Tony um Erlaubnis, sich in Atlantic City niederzulassen. Doch da hat nicht nur Phil etwas dagegen.

Tony versucht sich mit Julianna zu verabreden. Umso überraschter ist er, als er Christophers neue Freundin kennenlernt: Julianna. Auch A.J. lernt in seinem Job jemanden kennen. Carmela erfährt unterdessen, dass Liz LaCerva versucht hat, sich umzubringen. Jetzt geht ihr der Tod von Adriana nicht mehr aus dem Kopf. Tony bemüht sich, ihre Karriere in Gang und sie damit auf andere Gedanken zu bringen.

Tony feiert seinen 47. Geburtstag mit Carmela und seiner Schwester Janice sowie Schwager Bobby in deren idyllisch an einem See gelegenen Ferienhaus. Der mehrtägige Ausflug ins Grüne beginnt freundschaftlich, als Bobby dem Geburtstagskind ein Sturmgewehr überreicht. In feuchtfröhlicher abendlicher Runde kommt es zum Eklat, als Tony beim Monopoly seinen Schwager provoziert und damit eine wüste Schlägerei anzettelt.

Christophers Mafia-Horrorfilm „Cleaver“ feiert Premiere in einem angesagten Viertel von Manhattan, und die ganze Familie ist dabei. Obschon ihm der blutrünstige Streifen gelungen ist, kann Christopher sich nicht richtig freuen. Gewisse Ähnlichkeiten des Mafiabosses im Film mit einem anderen Familienoberhaupt mit weissem Bademantel und unrühmlichen Seitensprüngen treffen nicht nur bei Carmela einen Nerv. Obwohl J.T. Nolan nicht einmal die Ehre zuteil wurde, im Abspann genannt zu werden, sieht er sich gezwungen, bei Tony vorzusprechen.

Im Zuge seiner Verwahrung in einer Klinik erlebt Onkel Junior einige bemerkenswert unbeschwerte Tage. Er findet in den anderen Insassen ein dankbares Publikum für seine schmutzigen Witze und freundet sich mit dem jungen Carter Chong an, der im ergrauten Schandmaul eine Vaterfigur sieht. Onkel Junior kann es nicht lassen, selbst in Gewahrsam krumme Geschäfte einzufädeln. Er besticht einen Pfleger, lässt Snacks in die Anstalt schmuggeln und organisiert ein Pokerturnier. Doch seine Umtriebe rufen Neider auf den Plan, und Onkel Junior verrät auf denkbar peinliche Weise, dass er insgeheim seine Medikamente verweigert.

Tony Soprano steuert rasant auf einen finanziellen Engpass zu, als er es mit Glücksspielen und Sportwetten übertreibt. Seine Strategie, erlittene Verluste mit noch riskanteren Wetten zu decken, bringt nicht den erhofften Erfolg. Gleichzeitig sieht Tony sich mit Begehrlichkeiten konfrontiert: Hesh Rabkin verlangt ein namhaftes Darlehen zurück, und Vitos Witwe Marie bittet um einen Betrag in ähnlicher Höhe, um mit ihren Kindern anderswo ein neues Leben anzufangen. Nachdem Maries Stammhalter Vito Junior einen Friedhof geschändet und in der Dusche der Turnhalle höchst unappetitliche Spuren hinterlassen hat, sieht Tony sich zum Handeln gezwungen. Der Jüngling kommt in den Genuss einer Erziehungsmassnahme, die in Verruf geraten, dafür aber bezahlbar ist.

Nachdem ihm seine Verlobte aus heiterem Himmel den Laufpass gegeben hat, vegetiert Anthony dermassen deprimiert vor sich hin, dass seine Schwester sich ernsthaft Sorgen macht. Auf Drängen seiner Eltern spricht er sich bei einem Psychiater aus, der ihm Psychopharmaka verschreibt. Aber auch Tony weiss, was dem Sohnemann gut tut: Er bringt ihn mit zwei Kumpels vom College zusammen, die wilde Partys feiern. Tatsächlich findet Anthony Anschluss; er beteiligt sich am Geschäft seiner Kumpels mit Sportwetten. Als Sohn eines Mafiabosses ist selbstverständlich auch mit von der Partie, als es einem Schuldner eine Lektion zu erteilen gilt – mittels Schwefelsäure.

Dicke Luft zwischen New York und New Jersey: Phil hat Wind von Tonys illegaler Giftmüllkippe bekommen und fordert einen Anteil. Chris verursacht unter Drogeneinfluss einen folgenschweren Autounfall.

Tony kehrt von seiner vermeintlichen Geschäftsreise nach Las Vegas zurück, bei der er vermeintlich nach Christophers Geschäften sehen musste. Noch herrscht zu Hause eitel Sonnenschein, erst recht als Carmela Tonys fürstliches Mitbringsel bekommt, eine noble Armbanduhr. Stammhalter Anthony jedoch versinkt immer tiefer in der Depression. Das politische und wirtschaftliche Elend auf der Welt betrübt ihn zutiefst. Nachdem ihn weder der Besuch beim Psychotherapeut auf andere Gedanken bringen noch seine Schwester Meadow aufmuntern kann, schreitet Anthony zur Tat. Er wartet ab, bis er alleine zu Hause ist, steckt den Kopf in eine Plastiktüte und springt mit einem Gewicht an den Beinen in den Swimmingpool.

Doktorin Melfi nimmt an einem Abendessen unter Berufskollegen teil. Ihr eigener Psychotherapeut, Doktor Kupferberg, wiederholt seine bereits in einer Sitzung geäusserten Bericht über eine Studie, demzufolge Gesprächstherapien mit Gewaltverbrechern nicht nur sinnlos seien, sondern gar kontraproduktiv. Noch mehr versetzt Melfi aber in Rage, dass Kupferberg enthüllt, kein Geringerer als Tony Soprano gehöre zu ihren Klienten. Nachdem die Therapeutin die Studie nachgelesen hat, verblüfft sie Tony an der nächsten Sitzung mit einem unerwarteten Entschluss.

Zwischen New York und New Jersey herrscht Krieg: Tony versteckt sich in einem sicheren Haus und nutzt seine Kontakte zum FBI, um an Phil heranzukommen. Dessen Killer suchen fieberhaft nach ihm.