Morgan est devenu le nouvel Intersecret, mais a du mal à l'utiliser. En parallèle, Chuck cherche la maison de rêve pour Sarah, cependant lors d'une mission avec leur affaire solo, Chuck voit tous ses comptes gelés par la CIA, qui tente de faire échouer Chuck.

À cause de l’Intersecret, Morgan est perturbé et ne s'aperçoit pas des changements s'opérant en lui. Il fait également de mauvais choix en allant travailler pour la Verbanski Corp.

Lorsque Chuck réalise la situation, il met tout en œuvre pour sauver son meilleur ami…

Lors d'un séminaire, Chuck se fait passer pour Morgan afin d'attraper un assassin qui souhaite éliminer Morgan…

L'équipe doit se tourner vers Verbanski afin de dépister un dangereux virus, forçant Casey à la confronter de nouveau. Entre-temps, la relation entre Lester et Jeff est menacée par l'arrivée d'un nouvel employé au Buy More.

Verbansky a tué Decker tandis que Casey s'est évadé de prison grâce à l'aide de Morgan. Verbansky et l'équipe sont recherchés par la CIA pour meurtre.

Daniel Shaw, ancien partenaire de l'équipe Bartowski et ex de Sarah, s'évade de prison. Il décide alors d'enlever Sarah pour l'échanger contre le nouvel Intersecret 3.0…

Sarah part en mission en Hongrie et ne veut pas révéler les détails de celle-ci à ses partenaires, ni même à Chuck.

Gertrude Verbanski vient demander de l'aide auprès d'Industries Carmichael pour une mission à Miami. Lors de celle-ci, Chuck et Sarah réalisent vraiment la vie dangereuse qu'ils mènent et décident de trouver une solution moins néfaste à leur existence.

Sarah est déterminée et souhaite arrêter sa carrière d'espionne et en parle à Chuck. Chuck, ne souhaitant que leur bonheur, accepte. Cependant, Bo Derek vient les solliciter pour une dernière mission.

Sarah, désormais en possession de l'Intersect, part sur les traces de Chuck, kidnappé par Nicholas Quinn. Direction : le Japon ! Morgan, lui, est resté à Burbank pour y passer des tests. Son expérience avec l'Intersect a failli lui coûter la vie et a eu pour conséquences la perte de certains souvenirs. Ellie fait donc des recherches pour éviter à Sarah de subir la même mésaventure...

Au retour d'une mission particulièrement éprouvante, Sarah n'est plus la même et semble cacher quelque chose d'important, un secret bien trop lourd, à Chuck. Dans le même temps, Ellie et Awesome sont face à un choix qui pourrait bien bouleverser complètement leurs vies...

Chuck fait appel à sa famille, ses amis et quelques alliés inattendus pour l’aider à arrêter Nicholas Quinn qui tente de détruire tout ce que Chuck a construit au cours des cinq dernières années.