Доктор по имени Джоан Ватсон получает нового компаньона, которому она должна помочь адаптироваться к нормальной жизни после реабилитации, однако на сей раз ее клиентом оказывается не совсем обычный наркоман. Когда-то работавший в Лондоне детектив по имени Шерлок Холмс переезжает в столицу Штатов, но и здесь мужчина не оставляет своей деятельности, вынуждая Джоан присоединиться к его расследованиям, первое из которых оказывается делом о женщине, о пропаже которой заявил безутешный супруг.

Сотрудничество Ватсон и Холмса продолжается, и пока Джоан все больше узнает о своем компаньоне, последнего ждет новое дело. Расследование убийства наводит сыщика на женщину, которая никак не может быть преступником, хотя все улики доказывают обратное. Вскоре происходит новое убийство, которое оказывается связано с предыдущим. В связи с этим под подозрение Шерлока попадает еще один человек, для взятия которого с поличным сыщик расставляет хитроумную ловушку.

Когда планомерно крадущий и убивающий детей серийный убийца похищает очередного ребенка, Шерлок с огромным энтузиазмом берется за распутывание этого сложного дела. Внезапно расследование выводит полицию на первого похищенного мальчика, которой к этому времени превратился в молчаливого подростка, и беседа с ним оказывается единственной ниточкой к тому, кто уже готов убить свою последнюю жертву. Тем временем, узнав о подвижках полицейских по его делу, убийца начинает свою игру и выдвигает требования.

Волнуясь за Шерлока, Джоан раскрывает тайну своего с ним сотрудничества капитану полиции Томасу Грегсону и просит того помочь в поисках компаньона. Как выясняется, исчезновение сыщика оказывается напрямую связано с делом о пропавшем директоре крупной финансовой организации, заняться которым попросили именно Холмса. Обнаружив заказанного ему клиента убитым в своем тайном жилище, Шерлок решает углубиться в темные дела организации, что оказывается не самой удачной идеей.

Холмс посещает морг в больнице, и в ходе своего расследования замечает, что смертельно больной пациент был кем-то убит. Интересно, это единственный случай, или в больнице есть своя "сестра милосердия"?

После крушения небольшого самолета, в ходе чего погибли 4 человека, Холмс понимает, что пассажиры могли быть убиты и до полета. Тем временем, Ватсон ругается с Холмсом по поводу его подруги из прошлого - Ирэн.

Шерлок понимает, что новые убийства - дело рук Вейда Крюса - серийного убийцы, поимка которого сделала карьеру Томасу Грегсону. Только зародившаяся дружба может быть разрушена, так как Шерлоку необходимо выяснить, либо это скопированное убийство, либо поимка преступника была поддельной.

Пока Ватсон и Шерлок ищут новых спонсоров, им нужно расследовать дело о взрыве в Интернет-компании. Бомба была заложена 4 года назад. Кому было нужно планировать взрыв настолько заранее?

Профессор восточных исследований Трент Аннуцио найден мертвым, с пулями в обоих глазах. Шерлок узнает, что он был фанатом игры в Маджонг, и уговаривает владельца игрального заведения поделиться с ним секретными видеозаписями. На видеозаписи можно узнать Рауля Рамиреса, но он был нанят анонимно. Главный подозреваемый - ассистент Трента, у которого была интрижка с его женой.

Мика Эрлих нанимает Холмса, чтобы он взял дело о похищении бриллиантов в Манхэттанском обменнике. Все свидетели помнят, что дело было совершено четырьмя мужчинами, которые сели в тюрьму, но дают разные показания в остальном, и Холмсу нужно найти правду, опираясь на самого себя.

Менеджер высококлассового отеля, который принимает VIP клиентов, найден мертвым в отельной прачечной. Сначала его подозревали в связях с сетью проституток, но Холмс считает, что разгадка к его смерти лежит в его темном прошлом...

Шерлок работает над убийствами, и сразу понимает, что они были совершены его давним врагом их Англии. Он понимает, что сможет отомстить ему, если поймает его, но сначала ему нужно научиться бороться со своей ненавистью.

Холмс расследует дело о смерти работника агентства по интернет-конспирации, и ряд улик указывает на опасную "Красную Команду". Расследование заставляет Шерлока заглянуть в "нору кролика" глубже, чес ему бы хотелось.

Убийца, который должен был пожертвовать почку своей сестре, в итоге убивает медицинских работников и исчезает. Шерлок работает с криминалисткой, которую он не выносит, потому что она помогает ему предсказывать дальнейшие действия убийцы.

Бывший поставщик наркотиков Холмса просит его найти свою пропавшую дочь. Шерлок соглашается, несмотря на протесты Ватсон. В ходе расследования наркодилер предлагает Шерлоку принять наркотики, полагая, что это может помочь делу.

Детектива Белла чуть не убили, пока он ехал к себе домой. Первый подозреваемый - только что вышедший из тюрьмы убийца. Но после его смерти подозрение падает на брата Белла, который прожил жизнь за гранью закона.

Богатый ученый считает, что его отравили, после чего он заболел генетической болезнью. Холмсу нужно выяснить, как у здорового человека могла появиться генетическая мутация, которой нет ни у одного из его родственников.

Ватсон сама расследует дело об исчезновении женщины, пока Шерлок ищет убийцу в метро. В ходе своих расследований они понимают, что их дела связаны, но пока не ясно, как именно...

Холмс и Ватсон расследуют дело о неудачном убийства охранника, и им нужно выяснить, каков же был реальный план убийцы. В это же время у них появляется новый сосед.

Шантажист занимается тем, что посылает откровенные видео с несовершеннолетними девочками их отцам и требует деньги в обмен на молчание. Но после того, как его убивают, Шерлоку нужно срочно найти убийцу, пока он не опубликовал скандальные видео.

Знамениты оценщик недвижимости погибает в странных обстоятельствах. Шерлок Холмс узнает, что за его убийством стоит некто по имени Мориарти.

Мориарти просит Холмса найти убийцу Бруклинского механика. Ватсон понимает, что это плохая затея, но Холмс считает, что задание поможет ему идентифицировать личность Мориарти. В реальности же Холмс сталкивается с нечто, гораздо более ужасным, чем он предполагал.

Холмс встречается с Ирэн - его единственной любовью. Он думал, что Мориарти забрал ее у него и пытается теперь ее защищать. Но вскоре он понимает, что помощь на самом деле нужна не ей.

Холмс пьет болеутоляющие и восстанавливается от ранений, параллельно работая над делом греческого магната, который занимался валютными махинациями. Ему нужно расследовать убийство до финальной встречи с Мориарти.