Mark confessa a Derek che l’unico motivo per cui è arrivato a Seattle è quello di ripristinare la loro amicizia. Derek si convince e gli dice che magari un giorno potranno bere qualcosa insieme.

Izzie non potrebbe essere più elettrizzata quando George le promette che dirà a Callie che il loro matrimonio è finito, ma dopo una giornata di lavoro accanto alla "rivale" ordina a George di non dirle niente, perché in quanto suo capo, le renderebbe il lavoro un inferno.

Callie è distrutta dopo che George le ha finalmente svelato il suo più grande "segreto": è stata a letto con Izzie. Ma la donna, nonostante tutto dice di perdonarlo.

Cristina cede il suo appartamento a Webber, costretto dal matrimonio ad abbandonare la sua casa. Meredith porta al lavoro le ceneri di sua madre in un sacchetto, provocando un pò di inquietudine in tutti gli altri.

Webber dopo aver confessato a Derek di essere stufo di vivere in un albergo, quest'ultimo lo invita a stare da lui. Richard rimane shockato quando si accorge che il sui amico-collega ogni mattina si sveglia alle tre per andare a pescare, così intuisce che c'è qualcosa in Derek che non va.

Dopo l'ultima disastrosa serata, Izzie e George tentano nuovamente di fare sesso: ma risultato non è quello sperato. Intanto Meredith e Derek continuano a vedersi nella roulotte di quest’ultimo dimostrando di aver davvero dell’ottima “chimica” nel loro sex.

Derek e Sidney hanno una specie di appuntamento al bar di Joe e Mark cerca di salvare l’amico. Allo stesso bar, Meredith si sfoga con Cristina riguardo l’uscita del suo boyfriend con la collega e rimane un po’ delusa.

Momenti di sfogo: Cristina per rilassarsi decide di ballare con la musica a tutto volume mentre Meredith continua a preoccuparsi del suo rapporto con Derek e ammatte il fastidio che prova nel vederlo con altre donne.

Lexie alle prese con l’arteria di Nick che riesce però subito a tamponarla evitando un’ ulteriore uscita di sangue. Grazie all’aiuto del paziente chiama l’ambulatorio annunciando un codice blu.

Derek porta Mark nel posto in cui costruirà la sua nuova casa che vuole condividere con Meredith. Più tardi infatti, durante l'ora di colazione, Derek va a casa di Meredith e mentre quest'ultima prepara dell'orribile cibo, McDreamy le propone di andare a vivere con lui.

Dopo sei settimane la situazione al Seattle Grace continua a essere tesa: la storia tra Grey e Shepherd è di nuovo naufragata e Derek sta uscendo con Rose.

Addison è in visita al Seattle Grace come consulente per una donna in attesa, Erica continua a essere molto dura e esigente con Cristina, Rebecca/Ava torna con delle notizie per Alex, Meredith e Derek lavorano insieme per testare trattamenti innovativi su pazienti malati di tumore.

I test clinici continuano, Meredith non riesce a dimenticare Derek, nonostante lui sia impegnato con Rose.

Meredith decide di lasciare perdere la terapia, ma la dottoressa Wyatt la accusa di vigliaccheria e Meredith decide di provarle che ha torto riprendendo le sessioni.

Meredith e Derek, procedendo con il progetto sperimentale, non riescono ancora a trovare una cura per i malati che si sottopongono all'intervento al cervello.

Alex è a casa con Rebecca quando la ragazza si taglia i polsi e devono correre all'ospedale, arrivati Izzie insiste molto nel voler chiamare uno psicologo e quando lo fa Alex si arrabbia dicendo di essere in grado di curare Rebecca poiché lui c'è già passato con la madre.