Meredith y Derek descubren que vivir felices para siempre no es fácil, un médico militar que acompaña a un paciente con traumatismos llama la atención de Cristina, y el Jefe y su personal reciben la triste noticia de que el Seattle Grace ya no está considerado uno de los mejores hospitales docentes a nivel nacional.

Es el momento de tomar medidas en el asunto, y el Dr. Webber intensificará las técnicas de enseñanza en el hospital, lo que hará la vida más difícil en el SGH. Meredith se decide aunque con dudas. Izzie verá a Denny en una fantasía mientras ella y Erica tratan al hombre que llegó 17 segundos antes que Denny, el hombre a quien Izzie le robó el corazón. Y Rose, al final, acabará mudándose a pediatría.

Una fuga de cañerías provoca una inundación en Seattle Grace Hospital, mientras tanto, el Dr. Webber trata de aplicar nuevas políticas de enseñanza. Derek intenta mover a Izzie y Alex de la casa de Meredith. George retoma su examen de interno.

Derek encuentra el diario de vida de Ellis Grey, y esto enloquece a Meredith. Callie se prepara para su primera cita con Erica, lo que la tiene muy nerviosa. Cristina tropieza con una parte del hospital que ni ella ni los residentes habían visto.

Dra. Bailey es la jefa de una serie de cirugías dominó, pues cada una depende del resultado de la cirugía anterior, lo que provoca tensión en el SGH. Dereck recibe solo el crédito por el ensayo clínico de los dos, lo que provoca una negativa reacción en Meredith. Nace una nueva química entre Lexie y George. Sloan le da consejos amorosos a Callie.

Para ayudar a Bailey a convertirse en la mejor cirujana general en Seattle Grace, el Jefe le da nueva energía, nueva responsabilidad, y el desafío de eliminar un tumor inoperable de una niña de 10 años. El nuevo jefe de trauma, Owen Hunt, desafía a los tratantes y residentes del SGH sobre sus métodos y capacidades.

El Jefe anuncia a los residentes que solo se adjudicará una cirugía, y la noticia provoca un frenesí competitivo. Mientras tanto, Bailey se convierte en la asesora de Dereck, quien siente que Cristina está interfiriendo en su relación con Meredith. Por otro lado, Erica descubre una sorprendente relación entre uno de sus residentes quirúrgicos y un paciente.

Una de las más antiguas amigas de Meredith (Sadie) llega al hospital Seattle Grace para ser interna. Esto provoca molestias en los amigos de Meredith, que se ven ignorados. Lexie lleva a sus compañeros internos a unas sesiones de práctica quirúrgica poco convencionales y nada legales. Virginia Dixon, nueva cirujana en SGH, impone normas y algo de orden en las salas de cirugía. Izzie tiene que lidiar con el fantasma de Denny.

Meredith, Miranda y Cristina van al rescate de Sadie y Lexie después de que una cirugía rutinaria resultase desastrosa. Owen y Derek tratan a un hombre gravemente herido. Un paciente con sonambulismo le causa problemas a Mark. Izzie empieza a creer que Denny es real. Meredith y Cristina se pelean.

Cristina se adjudicó la primera cirugía solo entre los residentes, pero tiene que renunciar a ella y elegir su reemplazo, lo que la deja en un estado de confusión. La doctora Dixon la ayuda dandolé un consejo, y sigue su pelea con Meredith. Mark realiza un sorprendente procedimiento, y recibe la sorpresa de Lexie. Callie no puede averiguar si Sadie coquetea con ella o simplemente son amigas.

Bailey desea salvar la vida de un joven paciente (niño) cercano a ella, para eso debe armar un equipo con Arizona Robbins, la muy particular y nueva cirujana pediatra de Seattle Grace. Mientras tanto, un prisionero condenado a muerte es enviado a Seattle Grace, esto causa distintas reacciones en Cristina, Derek y Meredith. Callie y Sloan trabajan juntos para evitar la atracción que sienten por Sadie y Lexie, respectivamente.

Meredith recibe una gran sorpresa cuando Carolyn, la madre de Derek, llega a Seattle para conocerla. Mientras tanto, Mark trata de esconder su relación con Lexie, y William, el prisionero condenado a muerte, desea donar sus órganos al paciente de Miranda y Arizona. Cristina y Owen vivirán su primera cita.

El caso del condenado a muerte sigue generando diferentes puntos de vista entre los médicos. Esto se complica aún más cuando el reo intenta autolesionarse para donar sus órganos a un niño, Jackson, que también es atendido en el hospital. Mientras Derek no quiere tener en cuenta los deseos del asesino, Meredith se implica emocionalmente en el caso.

La exmujer de Derek, Addison, llega al hospital con su hermano, quien necesita ser operado urgentemente. También se trasladan al Seattle Sam y Naomi, amigos y actuales compañeros de Addison. Por otro lado, Owen se sorprende al ver a su antigua novia en el hospital.

Derek sigue con atención y cuidado el caso de Jen, la mujer embarazada. Sin embargo, un nuevo e inesperado contratiempo provoca que la paciente tenga que ser de nuevo intervenida.

Tras la muerte de su última paciente, Derek no se ve capaz de volver a operar. Deprimido, se queda en su caravana sin querer ver a nadie. Esto afecta directamente al jefe Webber, quien teme perder su mejor cirujano.

Intentan que Derek vuelva a trabajar, incluso Meredith lo trata de convencer. Mientras tanto, Mark intenta una cirugía de trasplante de cara. Cristina, está más enfocada en las necesidades de sus amigos que en las suyas propias. Izzie hace todo lo posible por ocultar sus problemas médicos.

El ambiente del Seattle Grace se volverá tenso cuando Derek realice su primera cirugía tras su problema. Izzie debido a su enfermedad va a tener que ser operada. Owen tiene otro episodio relacionado con su trastorno de estrés hiriendo a Cristina y traumatiza a ambos. Derek se compromete con Meredith en el ascensor.

Tras la primera intervención, Izzie comienza un agresivo tratamiento de quimioterapia para atacar su cáncer. Aunque los efectos secundarios tardan en aparecer, todos estarán pendientes de ella para cuando llegue el fatídico momento.

Mientras siguen los preparativos para la boda de Meredith y Derek, Izzie recibe una visita sorpresa en el hospital, Robbie. Mientras tanto, Thatcher, sobrio, visita a sus hijas, Meredith y Lexie; el Jefe y Meredith luchan con un caso médico que parece ser polémico.

Al mismo tiempo que Meredith, Derek y todos sus amigos se preparan para la gran boda, un grupo de universitarios, heridos en un accidente de tráfico mientras se dirigían hacia su fiesta de graduación, son adimitidos en Urgencias. Por otro lado, Izzie se teme lo peor, cuando empieza a experimentar síntomas familiares, al volver a ver a Denny, corre riesgo de tener un tumor.

Izzie pasa el tiempo con una paciente enferma de cáncer, y contempla la posibilidad de no someterse a una cirugía de riesgo, mientras Mark está listo para llevar su relación con Lexie al siguiente nivel, y un paciente hace que Owen reconsidere su puesto en el Seattle Grace.

George le da a Bailey una sorprendente noticia, que conmociona a todo el Seattle Grace, y los amigos de Izzie esperan ansiosos a que se recupere de la cirugía. Mientras tanto, Bailey está sorprendentemente molesta tras ser aceptada en el programa de pediatría y la víctima de un accidente de tráfico casi mortal hace que los doctores del Seattle Grace trabajen juntos. Meredith descubre quien es la víctima... tras haber salvado a una mujer de que la atropellarán. Izzie y George se debaten entre la vida y la muerte. Final de temporada.