העונה נפתחת בבשורה מרה ומזעזעת לסיאטל גרייס. ביה"ח, שהיה בין 3 בתי החולים הלימודיים הנחשבים ביותר, ירד למקום ה-12 בדירוג, וד"ר וובר מחליט לנקוט באמצעים קיצוניים ע"מ להחזיר את ביה"ח ליוקרת העבר.

קאלי משכנעת את הבוס לבצע הליך ניסיוני ומסוכן ומאבדת עשתונות. רס"ן האנט שוב מציל את המצב והבוס מחליט לשפר את המצב בביה"ח.

בגלל בעיה בצנרת קומת הכירורגיה מוצפת. דרק רומז למרדית שיהיה עליה להיפטר מהשותפים שלה לבית...

ילד קטן מגיע לניתוח לב ורק ג'ורג' מצליח להרגיע אותו. איזי לומדת לעמוד על שלה. כריסטינה מגלה עולם חדש מופלא. אריקה וקאלי מגששות.

הניסוי הקליני המשותף של שפרד וגריי מתפרסם בכתב עת יוקרתי, אבל רק שפרד זוכה לקרדיט. ביילי אחראית על ניתוח השתלת כליה מרובת משתתפים.

ד"ר האנט מגיע לביה"ח כרופא מן המניין ומתחיל ללמד את המתמחים. הבוס מטיל על ביילי לנהל ניתוח מסובך. קאלי מנסה למצוא את עצמה בקשר עם אריקה ועם מארק. איזי מעמידה את ד"ר האנט במקום וקרב לומד ממנו טריק חדש.

איזי מצורפת לטיפול בחולה שמעורר זכרונות קשים מן העבר. מוכרזת תחרות לבחירת המתמחה הראשון שינתח לבד וכולם נכנסים לטירוף.

ד"ר האן עוזבת ובמקומה מגיעה מנתחת שסובלת מתסמונת אספרגר. רוחו של דני רודפת את איזי והיא מנסה להיפטר ממנו. חברה מן העבר של מרדית מגיעה אל ביה"ח וקאלי שבורה מעזיבתה של האן.

מרדית, כריסטינה וביילי באים לעזרתם של לקסי וסיידי כאשר ניתוח שגרתי משתבש לגמריי. המתמחים הזוטרים מעלים את רמת התרגול על עצמם ונסחפים...

ד"ר דיקסון חוזרת לביקור נוסף בביה"ח ועל יאנג הוטל ללוות אותה. הבוס מקבל החלטה יוצאת דופן לגבי בחירת המתמחה שיזכה בניתוח סולו.

איזי מחליטה לשתף את אלכס במה שעובר עליה, והיא מספרת לו שהיא רואה את דני. שפרד, מרדית וכריסטינה מטפלים באסיר שנדון למוות, וסלואן וקאלי מחליטים להיגמל ממתמחות חתיכות.

אמא של דרק מגיעה לביקור פתע בסיאטל ופוגשת במרדית לראשונה. אוון וכריסטינה מנסים לצאת לדייט ראשון. הנידון למוות מעוניין לתרום איברים.

ביילי מתחילה להתייאש כאשר מצבו של אחד החולים מחמיר ואיזי מתחילה להתמודד עם המשמעות של נוכחותו של דני. כולם בבית החולים מנסים להשיג תורם איברים לילד שצריך השתלה, כולל מרדית', שעוברת את הגבול.

עכשיו, כאשר לדרק יש את טבעת האירוסין, הוא מנסה לחשוב על הדרך המושלמת להציע נישואים למרדית'. לקסי דורשת ממארק להפסיק להסתיר אותה ואת היחסים ביניהם, וביילי חושבת על כיוון חדש בקריירה.

פרק מיוחד שמאחד את ה-"אנטומיה של גריי" עם סדרת הבת "מרפאה פרטית". עלילת הפרק תתחיל בפרק זה ותימשך בפרק של "מרפאה פרטית". אחיה של אדיסון נמצא בסכנת חיים ומובהל לסיאטל גרייס כדי שדרק יטפל בו.

שפרד נכנס לדיכאון בגלל החולה שמתה לו והתביעה המשפטית, ולאחר שהוא מגלה כי תחת ידיו מתו יותר חולים מאשר אלו ששרדו, הוא שוקל לפרוש. איזי ממשיכה לבדוק יחד עם המתמחים שלה מה יש לה, בלי שידעו שמדובר בה...

סלואן עומד לבצע ניתוח השתלת פנים. כריסטינה עומדת לבצע ניתוח סולו ראשון, אבל היא טרודה יותר בדאגה לאיזי. איזי משתדלת להסתיר מכולם את מצבה וביילי מנסה להחזיר את שפרד לביה"ח.

ביום הראשון ששפרד חוזר לבית החולים, עליו לנתח את איזי, הוא חושש וכך גם הסובבים אותו. הלם הקרב של האנט פוגע ביחסים שלו עם כריסטינה, ג'ורג' כועס על איזי וקאלי מתייסרת.

איזי התחילה בטיפול אך היא עדיין נמרצת ועובדת בהתלהבות באירגון חתונתה של מרדית. האנט הולך לטיפול, אבא של קאלי בא לביקור והוא מאוד לא מרוצה ושוב יש מתח בין שפרד לסלואן.

כשההכנות לחתונתם של דרק ומרדית מתקדמות, אמא של איזי מגיעה לביקור בהפתעה ויוצרת מהומה, טאצ'ר חוזר כדי לפצות את לקסי ומרדית, והבוס מתעמת עם מרדית על מקרה רפואי שנוי במחלוקת.

פרק החתונה! הפרק ה-100 של הסדרה. מרדית, דרק וכל החברים מתכוננים לחתונה הגדולה, בעוד קבוצת סטודנטים שנפצעו בתאונת דרכים מגיעים לחדר המיון. בינתיים, איזי מנהלת את הכל ממיטתה בביה"ח, כשמעל ראשה מרחפת סכנת הדיאגנוזה שלה.

איזי מבלה את זמנה עם חולה סרטן נוסף בעוד היא שוקלת באם לעבור ניתוח מסוכן. מארק מחליט לקחת את יחסיו עם לקסי שלב נוסף קדימה ואחד החולים גורם לאוון לתהות בנוגע למקומו בסיאטל גרייס.

ג'ורג' מבשר לביילי חדשות מפתיעות, שמסעירות את כולם. כל חבריה של איזי מחכים שתתאושש ותחלים מהניתוח ודואגים לשלומה, בזמן שהם נאבקים על חייו של קורבן תאונת דרכים טראגית...