העונה בה הכל משתנה. מרדית' גריי וחבריה לבית החולים ממשיכים לנווט בין חייהם האישיים לעבודה התובענית. השינוי הגדול הוא מיזוגו של "סיאטל גרייס" עם "מרסי ווסט" והגעת "הפולשים" אחרי שביה"ח על סף פשיטת רגל.

כולם מתמודדים עם מצבם החדש. לקסי מנסה לעודד את קלרה. איזי מסבירה לקארב מה עובר עליה. כריסטינה מנסה לעזור להאנט.

כולם מפחדים מגל פיטורים שעלול להגיע בעקבות המיזוג ולכן כריסטינה מנסה לעבור לכירורגיית ילדים. איזי מחליטה לחזור לעבודה וקרב חרד לה.

תאצ'ר גריי מגיע לביה"ח במצב קשה ונזקק להשתלת כבד. לקסי מתנדבת מיד ומרדית' מרגישה לא נעים. כריסטינה מחפשת ניתוחים נואשות. איזי מטפלת בחולה סרטן במצב סופני ומצבה משפיע על שיקול דעתה.

הרופאים ממרסי ווסט ("הפולשים") מגיעים לסיאטל גרייס. אביה של קאלי מגיע לביקור עם בקשה הגורמת לערעור יחסיה עם אריזונה.

חולה שמגיעה לחדר המיון נפטרה כתוצאה מרשלנות של הרופאים בביה"ח. הצ'יף, ריצ'רד וחבר הנהלה נוסף מחליטים לחקור את כולם על הסיבות שגרמו למוות. בחקירה מתגלים פרטים מפתיעים על היום שקדם למותה.

טכנאי מעבדה בביה"ח מבקש מדרק שיבצע בו ניתוח מסובך מאוד שעלול לגרום לו לשיתוק. הצ'יף מתנגד נחרצות לביצוע הניתוח מה שמביא לויכוח סוער בינו לבין דרק שמתלבט בעניין.

אריזונה מטפלת בילד חולה מאוד שבאורח נס חי שנתיים יותר מכפי שהרופאים ניבאו לו. כריסטינה להוטה כל כך לנתח עד שהיא פועלת על דעת עצמה.

האנט מגייס לביה"ח קרדיולוגית חדשה ששירתה איתו בעירק (קים רייבר בתפקיד ד"ר אלטמן) מה שגורם למתח בינו לבין כריסטינה. איזי חוזרת לביה"ח עם פציינט וביילי מחלצת את הבוס, חלקית, מצרה.

בחג ההודיה מגיעה צעירה עם לב פגום לביה"ח, ביילי מבלה את החג עם מרדית' והחברים. עברו של סלואן רודף אותו והאנט נקרע בין כריסטינה וטדי.

מארק מטיס את אדיסון כדי שתוכל לעזור בביצוע ניתוח ילדים מסובך, ואילו דרק חושד במרדית. פרק מיוחד שהמשכו ב-"מרפאה פרטית" (עונה 3, פרק 11).

דרק עומד בפני האתגר הגדול הראשון שלו, כאשר חולה מתעורר באמצע ניתוח ותביעה מרחפת מעל בית החולים. אלכס חוזר לרפואת ילדים, שם הוא נבחן על ידי אריזונה. מארק ממשיך להתעלם מלקסי שבורת הלב.

עשרות פצועים מגיעים לטיפול בבית החולים, לאחר שגג של מסעדה רומנטית קרס עליהם בחג האהבה. מרדית' מתקשה להתמודד עם המטלות החדשות שלה כאשת הבוס.

דרק מחדש את ההרצאות בביה"ח, מה שגורם לשאר הרופאים להעלות זכרונות מעברם. ביילי מספרת על ימיה כמתמחה צעירה וביישנית, קאלי מעלה טיפול במקרה של פוליו, וריצ'ארד נזכר במטופל חולה איידס שהוא ואמא של מרדי'ת טיפלו בו יחדיו.

כאשר ד"ר הארפר, מנתח מפורסם ובעל שם מובהל לביה"ח, הצוות מותפע לגלות שאחד מהם הוא קרוב משפחה של המנתח האגדי. בקשתו הלא שיגרתית של ד"ר הארפר לביצוע הניתוח מעלה מחדש את המתיחות שבין דרק לריצ'ארד...

דרק צריך להחליט מי יבצע ניתוח מסובך בחולה: אוון או ריצ'ארד. ההחלטה שלו לגבי זהות המנתח משאירה את הצד שלא נבחר מריר ומתוסכל. ביילי מתמודדת עם הקשיים האישיים שלה כאשר היא מתכוננת בעצבנות לדייט נוסף עם בן.

חולה של טדי מעוניינת להפסיק את הטיפול ולשים קץ לחייה. טדי פונה לאוון בבקשת עזרה אך הדבר מעורר אצלו מחשבות על העבר. קאלי ואריזונה חלוקות לגבי העתיד המשותף שלהן. ריצ'ארד מנסה להתרגל למעמד של מנתח מן המניין.

הופעתו הדרמטית של אחיו של אלכס בבית החולים חושפת סודות מעברו שהעדיף לשכוח. דרק מעלה בפני מרדית' את רצונו להרחיב את המשפחה אך היא אינה בטוחה שהיא רוצה. למרות המתיחות עם אחיו, אלכס מבקש מביילי שתבצע את הניתוח בחינם.

מארק, טדי, קאלי ואריזנה חוברים יחדיו על מנת לעזור לסלואן בלידה, ומארק מעוניין לעזור בגידול הילד. טדי נאבקת על מקומה בביה"ח, בזמן שהרופאים מתמודדים עם אדם שנדקר מקרס דיג ענק. קאלי מרגישה מוכנה לאמץ ילד בניגוד לאריזונה.

ביילי מעבירה לצוות הכשרה ברגישות לקראת טיפול בחולה השוקל 317 ק"ג שסובל מבעיות רפואיות מורכבות, והמקרה הופך למאתגר מכל בחינה אפשרית. דרק מתקשה לעמוד מול בעלה של חולה לשעבר במהלך תצהיר, ואצל כריסטינה נפתחים פצעים ישנים...

חולה מבוגר מזהה בחדר המיון אהבה ישנה ואבודה, וסוחף את הצוות בסיפור האהבה בין השניים. בינתיים, אלכס מטפל בנערה (דמי לובטו) שהוריה הביאו אותה לביה"ח בשל סכיזופרניה. מרדית' מספרת לכריסטינה על החשדות שלה בנוגע לאוון.

פרק מותח, מפתיע ומרגש במהלכו ביה"ח נמצא בנעילה אחרי שאדם חמוש מתחיל במסע הרג, כנקמה על מותה של אשתו. מרדית' מגלה משהו שישנה את יחסיה עם דרק לנצח.

בחלק ב' של פרק הסיום המותח והמרגש של העונה שישאיר אתכם ללא אויר, נגלה מה עולה בגורלו של ד"ר שפרד, האם ד"ר סלואן יצליח להציל את אלכס? מהי ההחלטה הגורלית שנאלצים לקבל כרסטינה ואייבורי?