Une portion de rue s'est effondrée faisant un grand nombre de victimes. Callie et Owen se rendent sur place pour guider un homme qui doit amputer la jambe de sa femme pour la sauver. C'est le premier jour de travail pour les résidents de cinquième année et April a bien du mal à se faire respecter en tant que chef des résidents… Derek est indifférent aux malheurs de Meredith qui s'est fait renvoyer et dont Richard essaye de sauver le poste.

Meredith a disparu avec Zola et reste injoignable. Pour sauver la carrière de Meredith, Richard s'accuse de la manipulation de l'essai clinique de Derek et transmet le sien à Bailey.

Richard démissionne. Owen devient le nouveau Chef de chirurgie. Bailey se montre très froide avec lui et elle en veut à Richard. Alex perd un patient, Cristina se retrouve à faire une appendicectomie et a un trou de mémoire en pleine opération, Jackson ne touche même pas son patient, Meredith réussit brillamment son intervention.

Les hommes du Seattle Grace Mercy West font face à leurs problèmes… Tout ce petit monde se retrouve chez Derek le soir pour se défouler sur sa terrasse en construction. Jackson souhaiterait se spécialiser dans la chirurgie esthétique mais ne parvient pas à convaincre Sloan de le laisser intervenir au cours de ses opérations. Ben, l'anesthésiste, est jaloux de la relation que Bailey entretient avec Eli, Owen prend ses marques en tant que Chef et Alex essaie toujours d'obtenir une place en pédiatrie. Quant à Derek, il finit par avouer à Mark que Meredith lui manque énormément.

La mère de Jackson arrive au Seattle Grace Mercy West pour pratiquer une greffe de pénis sur un jeune homme. Arizona et Alex doivent opérer Zola sans en informer Derek et Meredith pour ne pas compromettre leurs chances d'adoption. Teddy et Henry organisent un dîner pour leurs couples d'amis médecins.

Meredith travaille en obstétrique mais aide discrètement Lexie à convaincre Derek d'opérer une jeune maman atteinte d'une tumeur au cerveau. Cristina travaille avec Callie, Alex avec Teddy, Lexie avec Derek qui a du mal à le comprendre et à satisfaire toutes ses manies. April apprend enfin à se faire respecter. Owen et Cristina ont une relation sans dialogue.

Les membres du Seattle Grace Mercy West se préparent à affronter ceux d'un autre hôpital, le Seattle Pres, lors d'un match de base-ball et Owen a des difficultés à former une équipe. Au cours d'un match, Lexie découvre que Mark a une nouvelle petite-amie, ce qui la rend jalouse. Meredith reprend les essais cliniques de sa mère.

Madame O'Malley est admise à l'hôpital pour une opération sans gravité. Les résidents se souviennent alors de George. C'est Meredith qui s'occupe d'elle. Bailey lui reproche de ne jamais s'en tenir à ce qu'on lui demande et de prendre des risques avec sa carrière. Avery s'inquiète pour sa relation avec Lexie qui semble être toujours amoureuse de Mark. Cristina se voit confier un cœur en boîte, en attente d'une greffe.

Henry doit être opéré en urgence. Teddy demande que ce soit Cristina qui s'en occupe, mais en insistant pour qu'on ne lui dise pas de qui il s'agit. Richard doit superviser l'opération et intervenir en cas de problème. Alex et Meredith se rendent dans un hôpital voisin pour récupérer un bébé prématuré et le ramener au Seattle Grace Mercy West. Sur le chemin du retour et sous une pluie diluvienne, l'ambulance tombe en panne et ils se font percuter, perdant tout contact. En sortant de l'ambulance, ils découvrent des corps allongés sur la route…

Après la collision entre l'ambulance et le camping-car, Meredith et Alex tentent de sauver la famille victime de l'accident, dont seuls les enfants sortiront vivants. Mark appelle sa petite-amie Julia à la rescousse pour une opération ophtalmologique, ce qui plaît moyennement à Lexie. Cristina cache à Teddy que Henry est mort, alors qu'elles ont une intervention chirurgicale ensemble. Elle ne lui annoncera qu'à la fin de l'opération que son mari est mort. À la fin de l'épisode, Meredith et Derek obtiennent la garde de Zola.

Deux grosses équipes du Seattle Grace Mercy West sont mobilisées pour séparer des bébés siamois. Cristina raconte encore et encore à Teddy tout ce qui s'est passé pendant l'opération d'Henry. Alex se laisse duper par Richard qui lui prend, par deux fois, sa place au bloc. Zola fait ses premiers pas à la grande joie de Derek et Meredith.

Richard doit fêter sa 10 000 e intervention : une greffe de foie qui sème la discorde entre la patiente et sa sœur, la donneuse. Meredith n'arrive pas à choisir sa spécialité. Derek et Lexie se chargent d'un cas de tumeur inopérable chez un jeune garçon. Teddy refuse toujours de parler à Owen.

Et si Meredith avait eu des parents aimants et attentionnés ? Et si sa mère n'avait pas été malade ? Et si elle n'avait jamais rencontré Derek dans ce bar ? Et s'il ne s'était pas séparé d'Addison ? Et si Callie avait fondé une famille avec Owen bien avant sa rencontre avec Arizona ? Et si Bailey n'avait jamais cessé d'être une interne timide et réservée ? Quelle serait la vie au Seattle Grace Mercy West ?

C'est la Saint-Valentin. Derek et Meredith désespèrent de trouver un moment à eux. Lexie ment à Mark en disant qu'elle a un rendez-vous. Arizona soupçonne Callie de vouloir l'emmener camper pour la Saint-Valentin, alors qu'elle déteste ça. Owen annonce à Cristina qu'il va déménager. Bailey travaille tard et est en retard pour aller au restaurant avec Ben. Alex s'occupe d'une petite fille victime d'une allergie dont l'amoureux ne veut pas quitter le chevet. Au même moment, une camionnette fonce par accident dans l'hôpital.

Amelia Shepherd vient demander à son frère de l'aider à sauver une patiente, il accepte mais l'opération est risquée car elle est inédite et doit être faite en 90s. Owen et Cristina ont des discussions animées au cours des séances de leur thérapie de couple. Callie et Meredith prennent en charge un homme dont la main est restée coincée dans un hachoir à viande.

Adele est de plus en plus atteinte de la maladie d'Alzheimer. Mark pousse Jackson à coucher avec Kepner et découvre que Jackson est sans doute encore accro à Lexie. Cristina pense qu'Owen la trompe avec une infirmière. Derek soupçonne les gens de racisme envers Zola.

Catherine Avery, la mère de Jackson, revient au Seattle Grace Mercy West avec une de ses résidentes chargée d'espionner son fils pour savoir où il en est dans sa vie professionnelle et personnelle. Alex essaie de nier le fait que son interne, Morgan, puisse être amoureuse de lui. Meredith retourne en neuro pour la journée avec Lexie et Derek.

Un lion circule dans les rues de Seattle : il a mutilé sa maîtresse et son copain. Callie interroge Arizona sur ses ex et découvre qu'elles sont nombreuses à l'hôpital. Alex demande à être remplacé pour le cas du prématuré de Morgan. Lexie est consternée d'apprendre que Mark envisage d’emménager avec Julia, sa nouvelle petite-amie. De son côté Teddy doit s'occuper d'un patient ayant fait une crise cardiaque. Après avoir réussis l'opération, elle se rend compte que l'épouse du patient est décédée dans la salle d'attente. Elle admet également que son mari soit décédé après avoir annoncé à l'homme qu'elle a opéré que sa femme était décédée.

Mark, qui est le Chef pour une journée, prend son rôle au sérieux et affirme son autorité auprès de Richard et de Derek. Teddy a demandé à Arizona et Callie d'organiser une soirée filles afin de lui remonter le moral. Complètement dévastée, Cristina veut des détails intimes sur la relation qu'a entretenu Owen avec une autre femme. Meredith remonte le moral de Cristina au téléphone.

Une jeune patiente arrive à l'hôpital : il s'agit de Holly, une disparue enlevée à 6 ans, qui a subi viols et maltraitances pendant 12 ans. Les résidents passent des entretiens dans divers hôpitaux pour décrocher un nouveau poste. Meredith part pour Boston, April a tout prévu pour obtenir un poste dans un hôpital et Cristina est la résidente la plus demandée dans les hôpitaux pour passer les entretiens. Arizona fait en sorte qu'Alex ne parte pas du Seattle Grace Mercy West et l'envoie passer des entretiens dans des hôpitaux peu attrayants.

Les résidents se rendent à San Francisco pour passer leurs oraux. Meredith a une gastro et Alex retourne à Seattle pour s'occuper du bébé de Morgan. April, stressée par l'examen, frappe un type dans un bar et couche ensuite avec Jackson.

Les résidents passent leurs oraux. Cristina ne s'entend pas avec son examinateur. Meredith est malade et n'arrête pas de vomir. April panique et n'arrête pas de revenir sur ses réponses. Jackson a du mal à se concentrer car il entend sa mère faire passer l'examen dans la pièce d'à côté. Alex arrive en retard et rate la première des trois sessions de vingt minutes. April fait un aveu à Jackson : elle est restée vierge car elle croit en Jésus et qu'il doit la détester maintenant qu'elle a couché avec lui.

Les résidents font leur choix parmi les postes qui leur sont proposés dans différents hôpitaux à travers le pays. Meredith, Derek, Cristina, Mark, Lexie et Arizona partent assister des collègues d'un autre Etat mais leur avion s'écrase en forêt. April voit toutes ses offres d'emploi s'envoler et apprend de plus que le Seattle Grace ne peut pas la garder faute de budget.

Après le crash de leur avion, les médecins tentent de retrouver leurs esprits. Blessée, Meredith part néanmoins à la recherche de Derek. De leur côté, Mark et Cristina prennent soin de Lexie qui est coincée sous un morceau de tôle et se trouve dans un état critique. Quant à Arizona, elle essaie de réconforter le pilote alors qu'elle est elle-même en état de choc. De leur côté, leurs amis et collègues à Seattle ne se doutent pas du drame qu'ils vivent.