Peter e Lois prendono d'esempio la sorella incinta Carol per cercare di avere un altro bambino. Stewie è sconvolto alla prospettiva di un possibile rivale e si impegna per far sì che ciò non succeda. Dopo vari tentativi di fermare i genitori, Stewie si riduce a dimensioni microscopiche e entra nel corpo di Peter nel disperato tentativo di distruggere tutti i suoi spermatozoi.

Meg si innamora di Tom Tucker, l'anchorman della televisione cittadina, e diventa la sua assistente personale. Rimane però delusa quando scopre che il suo partner sul lavoro sarà Neil, il nerd meno popolare della scuola, e da sempre innamorato di Meg. Quando durante un servizio si trova in pericolo di vita, Meg si lamenta che non ha mai dato il primo bacio, così accetta di baciare Neil, per poi scoprire che lui ha registrato l'intera scena per diffonderla in televisione. Nel frattempo Stewie impara cos'è un bullo, e il bullo impara che non deve far arrabbiare Stewie.

Dopo l'ultimo appuntamento finito male, Brian decide di annegare la propria frustrazione nell'alcohol, e viene arrestato per guida in stato di ebbrezza. Il giudice lo manda quindi a prendersi cura di una vecchia signora, che si scopre poi essere la donna ideale di Brian. Intanto Peter si fa crescere la barba, la quale diventa un nido per degli uccelli di una specie protetta.

Quando il capo di Peter muore, la Happy-Go-Lucky Toy Factory è distrutta per far spazio alla Happy-Go-Lucky Istituto per Malattie Terminali. Peter, ormai senza lavoro, decide di realizzare il proprio sogno, diventando un cavaliere alla Fiera Rinascimentale. Ma quando si mette nei guai con la dama del Cavaliere Nero, deve salvare la faccia davanti alla famiglia in un duello vecchio stile.

Quando Peter decide di diventare un pescatore, si fa concedere un grosso prestito per comprare una barca, dando in garanzia tutto ciò che possiede. Messo faccia a faccia col perdere la propria casa, Peter deve andare a caccia di un mostro mangia-uomini e riscuoterne la taglia per pagare i debiti. Intanto Lois e Meg raggiungono la spiaggia per le vacanze di primavera.

Quando Chris comincia ad avvicinarsi alla cultura afro-americana, Peter lo porta a un museo irlandese per illustrargli le sue origini. In un libro di genealogia, Chris scopre di avere effettivamente degli antenati afro-americani. Nel frattempo, quando i Pewterschmidt vengono in visita a casa Griffin, rivelano un segreto e corrompono Peter per non dirlo a nessuno. Peter accetta i soldi, realizza un'incredibile verità.

Quando Joe si fa sfuggire un ladro, perde anche la fiducia in sé stesso come poliziotto. Peter decide dunque di aiutarlo e si offre per allenarlo a partecipare al decathlon alle Paraolimpiadi. Peter riempie poi la borraccia dell'amico con degli steroidi, che gli faranno vincere la medaglia d'oro, oltre che il successo. Nel frattempo Stewie, Meg e Chris si contendono 26 dollari trovati per terra.

Quando Brian si unisce a Lois e Peter nella loro visita ai Pewterschmidt, finisce per sfogare tutta la sua mascolinità sul cane dei Pewterschmidt, Brezza di Mare. Dopo che il veterinario scopre che Brezza di Mare è incinta, Carter Pewterschmidt si rifiuta di far avvicinare nuovamente Brian alla sua cagna. Brian decide quindi di denunciarlo per la custodia dei cuccioli.

Quando Chris assiste a una rapina in un supermercato e identifica il ladro alla centrale di polizia, la famiglia Griffin viene inserita nel programma di protezione testimoni e deve quindi traslocare in una piccola cittadina nel profondo sud. Mentre sono lì, la città mette in piedi una ricostruzione ampiamente di parte della guerra civile, che questa volta vede il Sud come vincitore. A questo punto Peter mette in dubbio l'autenticità dello spettacolo, inimicandosi l'intera città.

Quando Lois incontra un vecchio amico del college, Peter gelosamente provoca guai ai due. Lois cerca quindi un consulente matrimoniale. Quest'ultimo raccomanda ai due un periodo di separazione, e Peter finisce a un appuntamento con Jennifer Love Hewitt. Nel frattempo, Brian e Stewie finiscono accidentalmente con le mani incollate assieme.

Quando Brian fa un'audizione per un ruolo al teatro locale, Stewie viene preso e entra alla Scuola d'Arte di Quahog. Nel frattempo Peter salva un uomo nell'oceano per poi scoprire che l'uomo in questione è un nudista.

In un episodio speciale contenente tre storie, Brian e Stewie leggono le lettere dei fan, e cercano di rispondere alle tre seguenti domande: e se i Griffin fossero piccoli? E se Peter trovasse un genio in una lampada? E se i Griffin avessero dei superpoteri?

Quando Stewie e Brian vanno in viaggio in Europa, il loro volo anziché in Inghilterra finisce in Arabia Saudita. Nel tentativo di tornare a casa, rubano una mongolfiera, e colgono l'occasione di visitare l'Italia e l'Inghilterra, passando per la Svizzera. Intanto, Lois e Peter vanno a un concerto dei KISS, ma Peter muore dalla vergogna quando scopre che Lois non conosce nemmeno una canzone dei KISS.