Cercando un senso nella propria vita, Brian decide di dedicare il proprio tempo ad aiutare gli altri. Usando il suo raffinato olfatto, ottiene un lavoro al dipartimento di polizia e diventa un cane antidroga, fino a quando il suo naso non lo caccia nei guai.

Nella conclusione di una storia sviluppatasi su due episodi, Brian lascia Quahog per andare a Hollywood, sperando di scrivere film di successo. Quando la famiglia lo viene a trovare a Los Angeles, per non fare brutta figura, accetta la prima offerta di lavoro che gli viene proposta, e si trova quindi a dirigere un film porno. Brian si sente però deluso per non poter condividere il proprio successo con la famiglia.

La Happy-Go-Lucky Toys viene rilevata da una grande industria, tra le altre cose anche produttrice di sigarette. Quando i nuovi dirigenti licenziano il loro capo, Peter viene fatto presidente della compagnia, per la quale fa così un buon lavoro nel supportare l'industria del tabacco che viene mandato a Washington DC per fare un discorso sui benefici del fumo, fino a quando condanna l'industria a una multa di cento milioni di dollari.

Quando Quahog è colpita da un uragano, il bar preferito di Peter, "L'ostrica ubriaca", viene distrutto. Il proprietario non può ricostruirlo, quindi un uomo inglese compra il bar, e lo trasforma in un pub, che diventa il punto di ritrovo delle famiglie inglesi della zona.

Peter si ingelosisce molto quando scopre che suo figlio Chris è decisamente più dotato di lui. Per ovviare a questo problema, si iscrive a una società di tiro con armi da fuoco. Ma quando lui e Chris vanno nel bosco a cacciare, scoprono che ci vuole cervello e non attributi per salvarsi la vita. Nel frattempo Meg diventa il bersaglio dei ragazzi fighi della scuola.

Quando Peter va a giocare a golf con i suoi amici, invece di festeggiare con Lois il loro anniversario, viene colpito da un fulmine, e incontra la Morte. Invece di portarlo nell'aldilà, la Morte dice a Peter che Lois lo lascerà se non usa la sua esperienza pre-morte per avere una rivelazione in grado di cambiare la situazione. Per aiutarlo, la Morte porta Peter indietro nel tempo al momento in cui lui e Lois si innamorarono.

Quando l'autunno arriva a Quahog, la città si riempie di newyorkesi venuti per vedere le foglie cambiare colore. Quando la tensione comincia a salire, Lois inizia a fare Tae-Jitsu per scaricare la rabbia, diventando cintura nera e mettendo in riga la famiglia.

Meg si innamora di Tom Tucker, l'anchorman della televisione cittadina, e diventa la sua assistente personale. Rimane però delusa quando scopre che il suo partner sul lavoro sarà Neil, il nerd meno popolare della scuola, e da sempre innamorato di Meg. Quando durante un servizio si trova in pericolo di vita, Meg si lamenta che non ha mai dato il primo bacio, così accetta di baciare Neil, per poi scoprire che lui ha registrato l'intera scena per diffonderla in televisione. Nel frattempo Stewie impara cos'è un bullo, e il bullo impara che non deve far arrabbiare Stewie.

Quando il capo di Peter muore, la Happy-Go-Lucky Toy Factory è distrutta per far spazio alla Happy-Go-Lucky Istituto per Malattie Terminali. Peter, ormai senza lavoro, decide di realizzare il proprio sogno, diventando un cavaliere alla Fiera Rinascimentale. Ma quando si mette nei guai con la dama del Cavaliere Nero, deve salvare la faccia davanti alla famiglia in un duello vecchio stile.

Quando Peter decide di diventare un pescatore, si fa concedere un grosso prestito per comprare una barca, dando in garanzia tutto ciò che possiede. Messo faccia a faccia col perdere la propria casa, Peter deve andare a caccia di un mostro mangia-uomini e riscuoterne la taglia per pagare i debiti. Intanto Lois e Meg raggiungono la spiaggia per le vacanze di primavera.

Peter e Lois prendono d'esempio la sorella incinta Carol per cercare di avere un altro bambino. Stewie è sconvolto alla prospettiva di un possibile rivale e si impegna per far sì che ciò non succeda. Dopo vari tentativi di fermare i genitori, Stewie si riduce a dimensioni microscopiche e entra nel corpo di Peter nel disperato tentativo di distruggere tutti i suoi spermatozoi.

Quando Chris assiste a una rapina in un supermercato e identifica il ladro alla centrale di polizia, la famiglia Griffin viene inserita nel programma di protezione testimoni e deve quindi traslocare in una piccola cittadina nel profondo sud. Mentre sono lì, la città mette in piedi una ricostruzione ampiamente di parte della guerra civile, che questa volta vede il Sud come vincitore. A questo punto Peter mette in dubbio l'autenticità dello spettacolo, inimicandosi l'intera città.

Quando Brian si unisce a Lois e Peter nella loro visita ai Pewterschmidt, finisce per sfogare tutta la sua mascolinità sul cane dei Pewterschmidt, Brezza di Mare. Dopo che il veterinario scopre che Brezza di Mare è incinta, Carter Pewterschmidt si rifiuta di far avvicinare nuovamente Brian alla sua cagna. Brian decide quindi di denunciarlo per la custodia dei cuccioli.

Quando Chris comincia ad avvicinarsi alla cultura afro-americana, Peter lo porta a un museo irlandese per illustrargli le sue origini. In un libro di genealogia, Chris scopre di avere effettivamente degli antenati afro-americani. Nel frattempo, quando i Pewterschmidt vengono in visita a casa Griffin, rivelano un segreto e corrompono Peter per non dirlo a nessuno. Peter accetta i soldi, realizza un'incredibile verità.

Quando Joe si fa sfuggire un ladro, perde anche la fiducia in sé stesso come poliziotto. Peter decide dunque di aiutarlo e si offre per allenarlo a partecipare al decathlon alle Paraolimpiadi. Peter riempie poi la borraccia dell'amico con degli steroidi, che gli faranno vincere la medaglia d'oro, oltre che il successo. Nel frattempo Stewie, Meg e Chris si contendono 26 dollari trovati per terra.

E' Natale a Quahog, e Peter non può nemmeno guardare gli speciali televisivi come "I KISS salvano Babbo Natale", dove interpretano loro stessi mentre sconfiggono dei banditi con le loro chitarre elettriche. Quando Peter dà per sbaglio via tutti i regali alla vigilia di Natale, la famiglia deve andare a ricomprarli al centro commerciale, mentre Brian, rimasto a casa, combina un casino con la cena preparata da Lois. Quando i Griffin tornano a casa, nessuno è preparato ad affrontare lo sfogo di Lois che perde definitivamente il suo sorriso natalizio.

Quando Brian fa un'audizione per un ruolo al teatro locale, Stewie viene preso e entra alla Scuola d'Arte di Quahog. Nel frattempo Peter salva un uomo nell'oceano per poi scoprire che l'uomo in questione è un nudista.

Quando Lois incontra un vecchio amico del college, Peter gelosamente provoca guai ai due. Lois cerca quindi un consulente matrimoniale. Quest'ultimo raccomanda ai due un periodo di separazione, e Peter finisce a un appuntamento con Jennifer Love Hewitt. Nel frattempo, Brian e Stewie finiscono accidentalmente con le mani incollate assieme.

Quando Stewie e Brian vanno in viaggio in Europa, il loro volo anziché in Inghilterra finisce in Arabia Saudita. Nel tentativo di tornare a casa, rubano una mongolfiera, e colgono l'occasione di visitare l'Italia e l'Inghilterra, passando per la Svizzera. Intanto, Lois e Peter vanno a un concerto dei KISS, ma Peter muore dalla vergogna quando scopre che Lois non conosce nemmeno una canzone dei KISS.

In un episodio speciale contenente tre storie, Brian e Stewie leggono le lettere dei fan, e cercano di rispondere alle tre seguenti domande: e se i Griffin fossero piccoli? E se Peter trovasse un genio in una lampada? E se i Griffin avessero dei superpoteri?

Quando Peter compra un'assicurazione contro i vulcani, Lois si arrabbia con lui, in quanto causa di gran parte dei loro problemi finanziari. Peter quindi chiede un "tizio dei soldi" ebreo, che lo possa aiutare a uscire da quella situazione. Max Weinstein (un ragioniere ebreo) si presenta quindi alla porta, chiedendo di poter usare il telefono per chiamare un meccanico. Dopo aver incontrato Max, Peter decide che Chris potrà avere successo nella vita solo convertendosi all'ebraismo il prima possibile, ma i suoi piani per un rapido bar mitzvah sono ben presto rovinati da Lois