Quando Brian incontra Carolyn, la donna dei suoi sogni, decide di seguire il consiglio di Stewie, e di procedere con calma. Questo fa spazientire Carolyn, la quale passa quindi a stare con un altro uomo. Quando Brian scopre che l'altro uomo è Cleveland, farà di tutto (anche se volesse dire coinvolgere l'ex moglie di Cleveland) per riconquistare Carolyn.

Quando Peter riscopre il proprio amore per "Surfin' Bird" dei The Trashmen, Brian e Stewie decidono di prendere in mano la situazione, impegnandosi affinché la canzone non venga mai più sentita! Sull'orlo delle lacrime, Peter gira tutti i negozi di dischi di Quahog, quando si imbatte in un viso familiare. Quando scopre che quell'uomo è Gesù Cristo, cercherà di far sapere a tutto il mondo che lui e Gesù sono migliori amici.

Quando Mort attiva involontariamente la macchina del tempo, Brian e Stewie lo seguono per cercare di riportarlo indietro. Ma quando scoprono di essere in Polonia il giorno dell'invasione dei nazisti, le cose vanno di male in peggio, e i tre dovranno cercare di tornare sani e salvi a Quahog.

Dopo che viene molestato sessualmente da Chris, Peter vince un anno di benzina gratis, e Brian suggerisce alla famiglia di fare una gita al Grand Canyon. Così Griffin caricano l'auto e partono, ma lasciano un pezzo importante a casa. Quando la famiglia finalmente realizza di aver lasciato a casa Stewie da solo, dovranno inventarsi un modo per tornare a casa, fra pazzi ed esilaranti colpi di scena.

Dopo aver visto Johnny Knoxville su "Jackass," Peter e i ragazzi decidono di filmare le loro stesse cretinate. Quando poi Brian si fa male, la famiglia crede che stia diventando troppo vecchio, così Peter porta a casa un altro cane. Tutto funziona alla grande, fino a quando "Nuovo Brian" non va troppo in là e salta addosso al giocattolo preferito di Stewie.

La capa di Peter, Angela, lo manda di nuovo a scuola, per la precisione in terza elementare, così di poter avere le qualifiche per una promozione. Intanto, Brian, Frank Sinatra Jr. e Stewie aprono il locale più frequentato della città.

Dopo essere rimasta incinta per sette anni, Bonnie dà finalmente alla luce a una bambina di nome Susie! Stewie rimane presto incantato dalla nuova arrivata, e farà di tutto per conquistarla. Nel frattempo, Joe si fa prestare 20'000 dollari da uno strozzino per pagare le spese ospedaliere di Bonnie, ma pianifica poi di rubare la somma per saldare il suo debito da Carter Pewterschmidt.

Per arrontondare, Peter si offre come cavia per testare nuovi medicamenti. Prima, gli viene iniettato il gene di "Seth Rogen", che "ti fa sembrare divertente anche se in realtà non hai fatto nulla di divertente". Poi gli viene iniettato un gene che lo porta a cercarsi un nuovo compagno, lasciandosi dietro una Lois dal cuore spezzato. Anche se la famiglia è sconvolta, realizzerà poi che ciò che più conta è che Peter sia felice.

Lois ottiene un lavoro come reporter, e il suo primo incarico è di fare un servizio su un regista di sinistra, ma quando la storia coinvolge anche un conduttore radio conservatore, le viene proibito di fare il servizio.

La Famiglia Griffin si reca all'annuale convention cittadina di "Star Trek", ma Stewie è molto deluso di non poter porre le proprie domande al cast di "Star Trek: The Next Generation". Progetta quindi un dispositivo per teletrasportare l'intero cast nella sua stanza, così da poter passare con loro un intero giorno in giro per Quahog. Nel frattempo, dopo essersi presa gli orecchioni, Meg guarda un programma religioso, e diventa ossessionata col diffondere la parola del Signore, obbligando Brian a rivelare di essere ateo.

Dopo che Brian viene arrestato per possesso di droga, lancia una campagna per legalizzare la marijuana. Il Sindaco West approva la legge, e l'intera città si dà alla pazza gioia.

Dopo che Stewie si fa fare il culo a strisce dalla figlia neonata di Joe, inizia ad andare in palestra con Peter. Sembra che gli sforzi di Stewie vengano ripagati, finché Peter non dice alla famiglia come gli ha fatto venire quei muscoli. Intanto, Chris inizia a uscire con la ragazza più popolare del liceo, e realizza presto che la popolarità è simile al lancio di una palla: tutto quello che va su, prima o poi torna giù.

Quando Brian scopre che Jillian, la donna che ama, sta per sposarsi, affonda la propria preoccupazione nell'alcohol. Il mattino dopo, si sveglia con più di una semplice sbronza, e quando scopre di aver dormito con la star di "The Hills", Lauren Conrad, vuole semplicemente scappare e dimenticare l'intera faccenda. Quando però Brian scopre che Lauren non è per niente come viene fatta vedere in televisione, crede che forse ha trovato la sua donna ideale, se solo fosse pronto a lasciar andare Jillian.

Peter immagina la sua famiglia e i suoi amici in tre dei lavori più famosi di Stephen King.

Parodia di "Stand by Me" - Versioni di dodici anni di Peter, Quagmire, Cleveland e Joe viaggiano lungo i binari della ferrovia per trovare loro stessi.

Parodia di "Misery" - Brian viene coinvolto in un brutto incidente d'auto, ma viene poi "salvato" dalla sua "fan numero uno", Stewie.

Parodia di "Le ali della libertà" - Cleveland e Peter diventato amici in prigione.

Peter si fa fare una lettura della mano e scopre di avere un passato come Griffin Peterson, un gentiluomo che nel 17esimo secolo si innamorò della lady inglese Lady Redbush, e che fondò la colonia di Quahog, nel nuovo mondo. Al tempo in Inghilterra, regnava Re Stewart, mentre il cane più intelligente di corte era giullare, e l'esercito era comandato da ragazzini, e perfino venivano apprezzati programmi come "E alla fine arriva mamma".