Sam, Dean y John fueron dados por muertos tras un accidente con el Impala. Ahora, los miembros sobrevivientes de la familia deben enfrentar un poderoso adversario.

Los hermanos Winchester continúan con la caza de lo maligno. Esta vez, se dirigen a Wisconsin, donde una amiga de la familia les pondrá sobre la pista de un misterioso payaso que parece estar relacionado con unas horribles muertes.

Sam y Deam no acaban de superar la muerte de su padre, aún así siguen enfrentándose a todo lo sobrenatural que se cruza en su camino.

En ocasiones el deseo y la venganza pueden llegar a romper el limite entre lo vivo y lo muerto. Tras la muerte en accidente de una joven, algo misterioso esta acabando con la vida de sus amigos. Los Winchester se enfrentan a un nuevo fenómeno sobrenatural.

Sam comienza a tener visiones sobre unas horribles muertes, al parecer un poder sobrenatural convierte a personas anónimas en despiadados asesinos.

Una joven ha desaparecido misteriosamente de su apartamento. Los Winchester viajarán a Filadelfia para encontrar la extraña causa de la desaparición, allí se les une Jo, la hija de Helen, una antigua amiga de su fallecido padre.

Sam y Dean investigan un bar local tras la muerte de dos profesionales muy exitosos que afirmaban ser perseguidos por perros del infierno.

Cuando Sam tiene una visión donde Dean asesina a un joven que parecería estar poseído por un demonio, los hermanos viajan a Oregón en busca de respuestas.

Sam escapa por su cuenta a Indiana cuando Dean le revela las últimas palabras de su padres antes de morir.

Sam y Dean investigan dos muertes extrañas en una pequeña posada de Connecticut administrada por una madre soltera cuya hija juega con un amigo imaginario.

Los hermanos Winchester investigan una serie de robos que se han producido, en los que los ladrones no tienen ningún pasado criminal y se suicidan después de realizar el robo.

Un ángel está provocando que varias personas maten a otras. Los Winchester se enteran y cuando investigan el caso, uno de los hermanos lo verá pero dudará en que hacer finalmente.

Después de estar desaparecido durante una semana, Sam contacta con Dean. Cuando Dean llega donde está Sam, lo encuentra cubierto de sangre y sin ningún recuerdo de lo que ha ocurrido. Entre los dos tendrán que resolver que es lo que se esconde detrás de estas ausencias.

Bobby llega donde se encuentran los hermanos Winchester para ayudarles en un extraño caso. En el campus de la universidad han estado ocurriendo una serie de ataques para los que no encuentran explicación: un aparente suicidio, un ataque de un caimán e incluso una abducción por extraterrestres.

En medio de un viaje por una ruta desierta, Sam y Dean son sorprendidos por una mujer ensangrentada que se detiene frente al Impala pidiendo ayuda.

Madison encuentra en la oficina en la que trabaja a su jefe asesinado por lo que parece un animal salvaje. Sam y Dean investigan este ataque y otros que se han producido en los últimos meses durante la semana que hay luna llena. Creen que es un hombre lobo actuando en la ciudad.

Después de que se produzca una extraña muerte en el plató de una película de terror, Sam y Dean se acercarán para investigar el caso, pero las cosas se complican cuando descubren que hay más de un fantasma acosando a las personas que allí trabajan.

Dean y Sam se dejan arrestar para entrar en una prisión donde se producen una serie de muertes y poder acabar con el espíritu. Sin embargo, las cosas se complican cuando el agente Henricksen del FBI aparece para llevar su caso.

Dean va a cazar un Djinn él solo, pero le pilla desprevenido y le ataca. De repente se despierta en una nueva realidad donde su madre aún está viva y él está casado. Una misteriosa mujer tiene la llave para salir de allí, pero Dean no está seguro de querer hacerlo.

Sam es secuestrado por el Demonio de los Ojos Amarillos y llevado a un pueblo fantasma. Allí, se encuentra con otros chicos y chicas con poderes, como él. El Demonio tiene un plan para ellos y sólo puede sobrevivir uno.

Mientras lidia con las consecuencias de la pelea entre Sam y Jake, Dean paga muy cara su intromisión.