Con la prospettiva di una guerra apocalittica, Sam e Dean capiscono di avere un compito enorme davanti a sé: cacciare le centinaia di demoni fuggite dal cancello del diavolo. Dean decide di vivere appieno i suoi ultimi giorni e assume un atteggiamento spensierato che preoccupa Sam, che nel frattempo cerca di trovare una scappatoia.

Dean convince Sam a recarsi a Cicero, Indiana, per visitare Lisa, con cui ha avuto una relazione nove anni prima. Ben, il figlio di Lisa, somiglia incredibilmente a Dean e, quando scompare, i due fratelli scoprono che un qualcosa sta rapendo i bambini rimpiazzandoli. Nel frattempo, una donna chiamata Ruby contatta Sam e rivela informazioni scioccanti su sua madre.

Sam e Dean scoprono il furto di una zampa di coniglio maledetta dagli archivi del padre a New York e chiedono aiuto a Bobby, che rivela che chiunque tocchi la zampa otterrà una fortuna incredibile ma, se la perderà, andrà incontro alla morte. Sfortunatamente, Sam maneggia la zampa che gli viene rubata da Bela, una ladra, mettendolo in serio pericolo.

Sam e Dean indagano su una serie di morti violente a Elizabethville, Ohio, un paesino diventato il paradiso di giocatori d'azzardo e bevitori. Dean scopre che i demoni si sono infiltrati e stanno usando i propri poteri di persuasione per far regredire i paesani ai propri istinti più bassi. Nel frattempo, Ruby aiuta Bobby a ricostruire la Colt e gli rivela anche delle notizie scioccanti.

Sam e Dean investigano su un piccolo paese, segnato da un certo numero di strani omicidi che ricordano favole come Cappuccetto Rosso, Biancaneve e Hansel e Gretel. Intanto, Sam evoca il demone che ha fatto il patto con Dean e minaccia di ucciderla con la nuova Colt appena ricostruita, se non libera Dean dal suo patto.

Sam e Dean indagano sulle misteriose morti per annegamento di persone che non si trovavano vicino a fonti d'acqua al momento della morte. Ciascuna di esse ha visto una nave fantasma poco prima di morire. I due incontrano di nuovo Bela, pagata profumatamente dal familiare di una vittima per risolvere il caso. I fratelli le intimano di non intromettersi, ma la ragazza ha ben altri piani.

I Winchester scoprono che Dixon, un vampiro maschio, fa bere sangue umano a delle donne nei bar a loro insaputa, facendo intendere che sia una recente droga e tramutandole così in vampiri. Nel mentre, Gordon Walker evade di prigione e parte alla ricerca di Sam, ma diventerà a sua volta un vampiro, un avversario molto più formidabile.

È Natale e Sam e Dean si ritrovano a investigare degli omicidi in cui le vittime sono state fatte salire per il camino. Sam capisce che il colpevole è una sorta di anti Babbo Natale, un demone con radici pagane. Intanto, Dean sa bene che questo sarà il suo ultimo Natale e vuole festeggiare alla vecchia maniera, ma Sam si rifiuta, non volendo accettare la fine del fratello.

Sam e Dean si recano a Sturbridge, Massachusetts, e scoprono che una congrega di streghe ha ucciso due persone. Ruby mette in guardia i fratelli dal potente demone che controlla le streghe, temendo voglia ucciderli. Ignorandola, Sam e Dean affrontano la congrega, dove una strega rivela loro il passato di Ruby.

Bobby entra in un coma senza apparenti possibilità di risveglio, con Sam e Dean al suo fianco. Nella sua mente, Bobby combatte contro i propri demoni, rivelando il motivo per cui è diventato un cacciatore. Sam e Dean scoprono che è stato avvelenato con una pozione che lo ucciderà se non si sveglierà al più presto e decidono di entrare nella sua mente per salvarlo.

Dean viene ucciso mentre indaga con Sam sulla sparizione di un uomo in una località turistica. Sam è distrutto ma, al risveglio la mattina seguente, scopre che Dean è vivo e vegeto. Le ore passano e Sam si rende conto di star rivivendo il giorno precedente; prova così a impedire la morte di Dean, ma invano. Dovrà così imparare a vivere senza il fratello al suo fianco.

Sam e Dean si introducono nell'appartamento di Bela per riprendersi la Colt ma vengono arrestati dall'agente Henricksen, su soffiata di Bela stessa. Un demone si infiltra in prigione e uccide alcuni uomini dello sceriffo, possedendo Henricksen. Dopo averlo sconfitto, Henricksen fa per rilasciarli ma Ruby li avvisa che è in arrivo una banda di demoni a circondare la prigione.

Sam e Dean appaiono in un reality show intitolato "Ghostfacers".

Dean riceve una telefonata da suo padre; Sam dubita che sia davvero lui.

Dean e Bela si affrontano per l'ultima volta.

Il tempo di Dean è scaduto; ci sarà una battaglia a costo della vita.