Sam und Dean Winchester haben das Tor zur Hölle geöffnet und müssen zusehen, wie Luzifer aus seinem Gefängnis entkommt. Die Apokalypse beginnt. Und die Brüder müssen sich alten Feinden stellen. Bald lernen sie, dass nur eine Waffe mächtig genug ist, den Teufel selbst zu besiegen: das Schwert von Erzengel Michael. Was sie nicht ahnen: das Schwert befindet sich bereits in ihrem Besitz.

Die Apokalypse hat begonnen. Luzifer ist aus der Hölle aufgestiegen. Und angeblich kann nur Dean Winchester, das fleischgewordene Schwert von Erzengel Michael, ihn besiegen. Ein panischer Anruf eines Jäger-Kollegen führt ihn und seinen Bruder Sam nur scheinbar zu einer Horde Dämonen. In Wirklichkeit treffen sie auf Krieg, einen der vier apokalyptischen Reiter.

Da er sich nicht mehr sicher ist, ob er sich selbst trauen kann, hat Sam Winchester die Geisterjagd aufgegeben und versucht ein normales Leben zu führen. Aber ein nächtlicher Besucher macht ihm klar, dass er seinem Schicksal nicht so leicht entkommen kann. Sams Bruder Dean versucht unterdessen weiter, mit dem Engel Castiel die Apokalypse aufzuhalten. Auf der Suche nach Gott finden sie seinen Erzengel Raphael, doch der behauptet: Gott ist tot.

Dean Winchester sieht in einer düsteren Vision, was die Zukunft bringen könnte, wenn er sich weiter weigert, dem Erzengel Michael als sein ‚Schwert‘ seinen Körper zur Verfügung zu stellen: In fünf Jahren wird Luzifer die Menschheit durch einen dämonischen Virus vernichten. Dean führt den Widerstand an, wird aber von Luzifer getötet. Zachariah erklärt ihm, dass er keine Möglichkeit habe, seinem Schicksal zu entkommen.

Die Brüder Dean und Sam Winchester sind wieder als Geisterjäger vereint. Angeblich ist ihnen vorbestimmt, dass sie als Inkarnation des Erzengels Michael und Luzifers untereinander den finalen Kampf zwischen Gut und Böse austragen. Aber sie suchen immer noch nach einer anderen Möglichkeit, die Apokalypse aufzuhalten. Unterdessen entdecken sie in einer Kleinstadt eine Serie von Morden. Die Hauptverdächtige: Paris Hilton.

In einer Kleinstadt in Nebraska werden Menschen durch Scherzartikel ermordet. Sam und Dean Winchester kommen einem Elfjährigen auf die Spur. Der ist in Wirklichkeit der Sohn eines Dämonen und eines seiner Opfer: ein Antichrist. Der Engel Castiel hält ihn deshalb für Luzifers Geheimwaffe in der Apokalypse, die unbedingt eliminiert werden muss. Aber Sam und Dean suchen nach einem anderen Weg, den Jungen aufzuhalten.

Als Sam und Dean merkwürdige Todesfälle untersuchen, deren Opfer offenbar rapide gealtert sind, treffen sie auf Hexenmeister Patrick. Er pokert mit seinen Opfern um Lebensjahre. Sowohl Geisterjäger-Kollege Bobby als auch Dean versuchen Patrick am Pokertisch zur Strecke zu bringen. Aber sie verlieren und haben nur noch kurz zu leben.

Sam und Dean versuchen, einen Mord aufzuklären, der scheinbar von dem unglaublichen Hulk begangen wurde. Prompt werden sie im Fernsehland gefangen. Sie vermuten, dass der Trickser dahinter steckt und wollen ihn endlich zur Strecke bringen. Aber der entpuppt sich als weit mächtigere Kreatur als ein einfacher Halbgott. Er ist der Erzengel Michael, der Sam und Dean ein weiteres Mal mit ihrem Schicksal konfrontiert.

Eine fingierte SMS lockt Sam und Dean Winchester zu einer ‚Supernatural‘-Convention voller fanatischer Fans. Bald werden die Möchtegern-Geisterjäger aber von einem echten Geist heimgesucht. Sam und Dean müssen sich mit ihren Bewunderern zusammentun, um dem mörderischen Spuk ein Ende zu bereiten.

Gemeinsam mit Jo, Ellen und dem Engel Castiel finden die Geisterjäger Sam und Dean Winchester Crowley und den magischen Colt, der auch übernatürliche Wesen töten kann. Aber der Kampf hat erst begonnen: Missouri ist von Sensenmännern bevölkert und Dämonin Meg lässt die Höllenhunde los. Sie warten auf ihren Herrn, den Tod, einen der vier apokalyptischen Reiter.

Der ehemalige Geisterjäger Martin ist in einer Nervenheilanstalt gelandet. Er ruft seine Kollegen Dean und Sam Winchester zu Hilfe, um eine geheimnisvolle Serie von Todesfällen zu untersuchen: Ein brutales Gespenst, dass sich als Mensch tarnt, saugt Patienten ihre Gehirne aus und lässt ihren Tod wie einen Selbstmord aussehen. Sam und Dean lassen sich selbst in das Krankenhaus einweisen und geraten bald in große Gefahr.

Dem frustrierten Teenager Gary gelingt es, mit einem Zauberspruch mit Sam den Körper zu tauschen. Während sich Sam bald mit strengen Eltern und der Highschool herumschlagen muss, geht sein Bruder Dean mit einem unerfahrenen Grünschnabel auf Gespensterjagd. Und auch Sam muss sich in seinem neuen Ich bald wieder einem gefährlichen Dämon stellen.

Der gefallene Engel Anna ist aus seinem Gefängnis im Himmel entkommen und will jetzt den Geisterjäger Sam Winchester töten, um die Apokalypse zu verhindern. Als ihr das misslingt, reist sie in der Zeit zurück, um Sams Geburt zu verhindern. Sam und sein Bruder Dean heften sich an ihre Fersen.

Ein neuer Fall für Sam und Dean: Liebespartner töten sich gegenseitig, indem sie sich verspeisen. Auf den Herzen entdecken die Brüder Engelszeichen. Steckt dahinter ein Liebesgott? Oder der apokalyptische Reiter ‚Hunger‘, der die Menschen dazu bringt, ihren Wünschen und Leidenschaften hemmunglos nachzugeben?

In der Heimatstadt von Geisterjäger Bobby erheben sich die Toten aus ihren Gräbern. Auch Bobbys verstorbene Frau. Ihre Familien feiern ein friedliches Wiedersehen mit den Zombies. Bis die sich in menschenfressende Killer verwandeln. Bobbys Kollegen Sam und Dean Winchester versuchen ihn zu überzeugen, seine Frau endgültig zu töten. Aber Bobby geniesst die Zeit mit seiner großen Liebe.

Sam und Dean werden von wütenden Jägern in einen Hinterhalt gelockt, getötet und in den Himmel geschickt. Dort eröffnet ihnen der Engel Castiel, dass Zachariah nach ihnen sucht. Die Brüder versuchen vor dem rachsüchtigen Engel zu fliehen.

Umstellt von Dämonen, werden die Sam und Dean in letzter Sekunde gerettet: Die Bewohner einer Kleinstadt haben sich auf die bevorstehende Apokalypse vorbereitet und gehen bereits auf Dämonenjagd. Die Pfarrerstocher Leah scheint in Verbindung mit Engeln zu stehen und zeigt den anderen, wo sich die Dämonen verbergen. Doch in Wirklichkeit hat die ‚Hure Babylon‘ von ihr Besitz ergriffen.

Dean ist beinahe so weit, sich dem Erzengel Michael für den finalen Kampf gegen den Satan in Gestalt seines Bruders Sam zur Verfügung zu stellen. Doch die Engel haben bereits eine Alternative entdeckt: Dean und Sams Halbbruder Adam. Der ist zu allem bereit, um seine verstorbene Mutter wiederzusehen.

Eine Gruppe Götter entführt Sam und Dean und verschleppt sie in ein kleines Hotel. Die Götter wollen sie als Druckmittel benutzen, um die Apokalypse zu stoppen. Doch Gabriel taucht auf, um sie zu warnen, dass Luzifer sie alle töten wird, wenn er sie findet … Als Luzifer tatsächlich im Hotel erscheint, eskaliert die Situation.

Der vierte apokalyptische Reiter, die Pest, ist auf der Erde. Die Apokalypse steht untmittelbar bevor. Sam und Dean Winchester haben sich an seine Fersen geheftet. Sie suchen die Ringe der apokalyptischen Reiter, um den Teufel in die Hölle zurückzuschicken. Aber ist es nicht bereits zu spät?

Staffelfinale: Der Tag der Apokalypse ist gekommen, des finalen Kampfes zwischen Gut und Böse, Satan und dem Erzengel Michael. Geisterjäger Sam Winchester hat einen verwegenen Plan: Er will Satan freiwillig erlauben, von ihm Besitz zu ergreifen, dann aber in den Käfig springen. Gemeinsam mit seinem Bruder Dean und den vier Ringen der apokalyptischen Reiter will er den Teufel so in die Hölle zurückschicken. Aber ist Sam wirklich stark genug dafür?