The fourth season of Nip/Tuck premiered on September 9, 2006 and concluded on December 12, 2006. It consisted of 15 episodes.

Christian, désormais séparé de Kimber, souffre d'un grand vide affectif. Il décide de consulter une psychiatre, Faith Wolper, qui émet l'idée selon laquelle il serait inconsciemment amoureux de Sean. Dès lors, Christian craint d'éprouver effectivement une attirance homosexuelle pour son ami et associé. Quant à Faith, elle éprouve bientôt une attirance obsessionnelle pour Christian et s'avère une fine manipulatrice.

Sean et Christian deviennent les employés de Burt Landau, un vieil homme d'affaires richissime qui a racheté leur clinique. Christian tombe amoureux de Michelle, la jeune épouse de Burt, avec laquelle il va avoir une liaison. Mais il ignore qu'elle a été membre d'un réseau bien spécial puisque James, qui au début semble n'être qu'une simple proxénète, l'oblige à participer à un trafic d'organes ; Liz en fera d'ailleurs les frais.

Sean et Julia vivent à nouveau ensemble et projettent de se remarier. Julia décide de vendre ses parts du Spa de la mer puis accouche du petit Conor, le deuxième enfant de Sean. L'enfant souffre d'une malformation très rare des mains, à laquelle son père va essayer de remédier. Cette opération va être au centre d'une nouvelle crise conjugale entre Sean et Julia.

Kimber est devenue une adepte de la scientologie. Elle encourage Matt, alors dépressif, à venir rejoindre sa secte. Les parents de Matt vont essayer de l'arracher de l'emprise de la scientologie et de Kimber. Cela sera d'autant plus difficile que Matt va tomber amoureux de Kimber, qui finira par être enceinte de lui et par l'épouser.

Christian s'apprête ainsi à devenir grand-père en même temps qu'il redevient père. En effet, le père et la belle-mère de Wilber (le fils de Gina) meurent dans un accident de voiture; Christian devient ainsi le tuteur légal de l'enfant, alors que Gina n'a toujours pas le droit de s'occuper de lui. Cette dernière supporte mal le fait d'être laissée à l'écart, tandis que Christian découvre les joies de la paternité.

Liz rencontre Poppy, une lesbienne dont elle tombe amoureuse et avec qui elle entame une liaison. Mais Poppy trouve que Liz est laide et l'incite à recourir à la chirurgie esthétique.

Escobar Gallardo, en prison depuis la fin de la saison 1, est victime d'une agression et se retrouve avec le visage brûlé. Grâce à un chantage, il oblige Sean et Christian à l'opérer. Il s'avère ensuite que tout cela n'est qu'une mise en scène qu'Escobar a imaginée pour s'évader.