Tres meses después del último episodio, Lois Lane, la prima de Chloe Sullivan, conduce hacia Smallville para intentar que Clark Kent le ayude a hallar al asesino de Chloe. Después de ser alcanzada por un rayo, pierde el control de su vehículo y se encuentra con Clark, desnudo en un campo de trigo, con amnesia. Ella le lleva al Hospital de Smallville, donde se encuentra a Martha con Jonathan, que está en coma. Martha se lleva a Clark de vuelta a la granja, con la esperanza de que recupere la memoria, sin embargo, Clark está deshumanizado. Mientras tanto, Lana tiene novio en Paris y se lo está pasando muy bien con él.

El misterio que rodea la muerte de Chloe se complica cuando Clark y Lois investigan y descubren que Lex Luthor y el padre de Lois, el General Sam Lane están implicados. Lana regresa a Smallville después de percatarse de que el símbolo que apareció en su espalda en Paris también está en la pared de la cueva. Mientras tanto, Lionel Luthor se prepara para su juicio sobre asesinato.

Sin la aprobación de su padre, Clark se une al equipo de fútbol del colegio e inmediatamente le dan la posición de quaterback, después de que su anterior componente se peleara con el nuevo entrenador. Clark y Lois descubren que están envenenando al grupo con agua que contiene kriptonita, transformando al equipo en “perfectos”.

Los animadores de Smallville High utilizan una poción del amor, con kriptonita para cambiar el comportamiento de sus víctimas.

Clark conoce a un chico cuyo poder de velocidad supera el suyo, pero al joven le falta ser responsable de sus actos. Lex encuentra unos manuscritos que parecen un mapa kriptoniano.

Lionel Luthor, utilizando una de las piedras Kriptonianas, intenta intercambiarse el cuerpo con el de Lex, pero - sin querer – hace una transferencia con Clark, averiguando unos secretos, entre ellos, los poderes de Clark.

Un corredor de apuestas misterioso, con poder de manipulación, mantiene un efecto peligroso sobre Clark y sus amigos.

Clark y Lois preparan una fiesta sorpresa para el 18 cumpleaños de Chloe. Lana recibe un misterioso libro que perteneció a su familiar francesa, Isabelle, que fue quemada como bruja en el año 1600. A través del libro, Isabelle se hace con el cuerpo de Lana y resucita a otras dos brujas en los cuerpos de Chloe y Lois.

Lex es acusado del asesinato de una jóven, Clark se pone a investigar para probar su inocencia recurriendo a Lionel. Lionel jurando que ha cambiado ofrece su ayuda a Clark para llegar al fondo del asunto. Mientras tanto, Lana en uno de sus sueños sobre Isabelle Thoreaux ve a una mujer, que más tarde conocerá en persona y resulta ser la madre de Jason.

Después de una explosión en el laboratorio de LuthorCorp, los residentes en Smallville se infectan con una extraña toxina y viven sus peores pesadillas. Desesperado por encontrar una cura, Clark le hace una transfusión de su sangre a Lex y se queda asombrado al ver lo que hace con el antídoto.

Alicia Baker regresa a la vida de Clark y con la ayuda de la Kriptonita roja, consigue que ambos huyan a Las Vegas para casarse. Mientras tanto, Lana le propone a Jason que se acuesten juntos, en un intento de recuperarle.

Cuando Lana Lang es atacada en su apartamento y Jason Teague en su coche, por una entidad invisible, se cree que ha sido Alicia Baker, e incluso Clark desconfía de su inocencia.

El equipo de fútbol de la Universidad de Metrópolis intenta reclutar a Clark, pero él no está seguro de si debe aceptar, ya que es consciente de que cuenta con una ventaja en el campo. Mientras tanto, Lois se ve implicada en la muerte de un miembro del equipo y es arrestada por asesinato.

Uno de los dos potentes y entrenados perros robots bajo el mando de los hermanos Zack y Josh Greenfield se escapa y es atropellado por el coche de Lois Lane. Lois se trae al animal herido a la granja de los Kent, Clark se percata del secreto del animal y se siente unido a él.

El disco metálico le es devuelto a Clark después de la muerte de Virgil Swann. Al insertar el disco en la cueva, éste revela un mensaje de Jor-El que le dice a Clark que debe encontrar los cristales de Kripton. El mensaje le explica a Clark que si un humano une los cristales, podría destruir la Tierra, por lo que Clark se une a Lana, Lex y Jason para hallar uno de los cristales en China.

La hermana de Lois, Lucy, llega a la granja de los Kent después de escaparse de su internado en Suiza porque debía mucho dinero. Consigue la ayuda de Clark, pero no todo es lo que parece. Mientras, roban en el apartamento de Lana y sólo una cosa desaparece: el cristal del Conocimiento Kriptoniano.

El día antes del baile, Dawn Stiles tiene un accidente de coche y se estrella contra un montón de rocas de meteoritos. Su espíritu se separa de su cuerpo, pero rápidamente se percata de que pueda habitar el cuerpo de otras personas. Primero utiliza a Martha Kent, después a Lana, Lois y finalmente a Chloe, que alucina cuando es nombrada del Reina del Baile.

Después de robar el Talón, Kevin Grady es perseguido por Clark. Intentando escapar, Grady borra temporalmente la memoria de Clark y Chloe le ayuda a proteger su secreto y a recuperar su memoria.

En mitad de la noche, en la carretera, una mujer joven acude a maternidad para dar a luz cuando de pronto explosiona. Lana Lang y Clark Kent circulan por la misma carretera y se encuentran con un bebé, en un cráter creado por la explosión. Se llevan al bebé al hospital y la familia de los Kent lo acogen temporalmente. Lana y Clark le ponen el nombre de Evan y, al día siguiente, Evan se convierte en un adolescente.

El último día de Instituto en Smallville, el frustrado fotógrafo del Torch, Brendan Nash, se siente rechazado por las universidades y decide abducir a algunos compañeros para quedarse para siempre con ellos, en una réplica del colegio. Utiliza su poder del Toque Medusa y se lleva a Lana Lang, Chloe Sullivan y a otros compañeros.

Cuando Lana mata a Genevive Teague con uno de los Cristales del Conocimiento Kriptoniano, pone en marcha un evento cósmico que envía meteoritos hacia la Tierra y Smallville. Temiendo que él está unido a estos meteoritos, Clark se marcha a hablar con Jor-El. Jor-El le informa que su única esperanza es la de reunir los cristales del conocimiento en la cueva. Con el tiempo en contra, Clark se desplaza hacia donde se encuentran los otros dos cristales.