Clark ritorna a Smallville come Kal-El, figlio di Jor-El, intenzionato a compiere il suo destino e ruba un cristallo Kryptoniano che appartiene a Lex. Nel frattempo Lois Lane, la cugina di Chloe, arriva a Smallville per scoprire la verità sulla morte di Chloe. Lana ritorna dall'Europa mentre Jonathan è ancora ricoverato in ospedale, in coma. Lionel Luthor è finamente in prigione e sta imparando ad adattarsi alla sua nuova vita.

Dopo aver scoperto che il corpo di Chloe non è nella sua bara, Lois Lane e Clark intensificano le ricerche, ma il padre di Lois, il generale Lane gli intima di fermarsi. I due ragazzi sono convinti che il Generale sappia molto di più di quanto stia dicendo e scoprono che ha avuto dei contatti con Lex. Nel frattempo Jason, il nuovo ragazzo di Lana, arriva in città. Dalla galera Lionel invia un killer mutante sulle tracce di Chloe per accertarsi che stavolta muoia per davvero.

Clark decide, ancora una votla contro i desideri di suo padre, di entrare a far parte della squadra di football e quando il quaterback litiga con l'allenatore, Jason Teague, Clark prende il suo posto durante l'allenamento. Ben presto sia Clark che Chloe notano che i ragazzi della squadra si comportano in modo fin troppo ossequioso con le cheerleader: grazie a una bevanda a base di kryptonite le ragazze hanno il completo controllo dei giocatori e li usano come schiavetti, ma la situazione precipita quando anche Jason e Chloe ingeriscono il liquido...

Jonathan viene derubato da un ladro, Bart Allen, che ha il potere della supervelocità, perfino veloce perfino di Clark. Bart fa visita alla fattoria e lui e Clark diventano amici, ma Bart devia nuovamente dalla retta via quando vede un antico manoscritto nella villa di Lex. Clark scopre che il manoscritto è un'antica mappa che indica il luogo dove trovare un altro cristallo di Krypton e quindi parte all'inseguimento di Bart.

Lionel usa uno dei cristalli Kryptoniani per scambiare il suo corpo con quello di Lex. Ma Clark interferisce con il piano e Lionel finisce per entrare nel corpo di Clark invece. Con i suoi nuovi poteri Lionel si organizza per riconquistare il suo patrimonio; contemporaneamente il suo comportamento risulta odioso agli amici di Clark, i quali lo trattano con freddezza. Clark cerca di convincere i suoi genitori raccontandogli cosa è successo, e nel contempo deve evitare di fare una brutta fine per mano degli altri prigionieri.

Mikail Mxyzptlk, uno studente straniero in visita per uno "scambio alla pari", riesce a manovrare le persone facendogli eseguire i suoi desideri. Mikail usa il suo potere per sabotare le partite di football, inclusa quella dove Clark sta giocando da quaterback. Clark e Chloe scoprono il suo segreto ma Mikail minaccia di uccidere Chloe a meno che Clark non perda di proposito nella prossima partita. Il ragazzo è arrivato a Smallville tramite al LuthorCorp e Lex cerca di scoprire come Mikail riesce a ottenere tutto quello che vuole.

Lana trova un libro di magia che apparteneva ad una sua antenata del diciassettesimo secolo, Isabelle, una donna accusata di stregoneria. Leggendo il libro lo spririto di Isabelle s'impossessa del corpo di Lana e immediatamente ne approfitta per resuscitare gli spiriti di altre due streghe che s'impossessano di Chloe e Lois. Le tre streghe sono alla ricerca dei cristalli di Krypton e usano la loro magia per rendere Clark inerme rubandogli i poteri.

Lex è accusato di aver ucciso una giovane donna e Clark si reca in prigione da Lionel per chiederli aiuto. Nel frattempo Lana sogna la sua antenata e un'altra donna misteriosa, una sosia della madre di Jason, Genevieve, che arriva in città per fare visita a suo figlio e alla sua nuova fidanzata.

Un esperimento della LuthorCorp finisce male e la tossina sperimentale, che causa allucinazioni, viene rilasciata nell'atmosfera. Chloe, Clark, Lana e Jason vengon intossicati dalla tossina e cominciano ad avere allucinazioni che riguardano le loro peggiori paure. Lex è disperato e nell'ansia di trovare una cura ingerisce un pericoloso antidoto. Nel frattempo Lionel è rilasciato dalla prigione e la sua pena viene commutata grazie a un misterioso benefattore.

Alicia viene considerata guarita e rilasciata dall'ospedale, torna a Smallville per incontrarsi con Clark. La ragazza vorrebbe riprendere la storia con Clark dal punto in cui hanno dovuto interrompere, ma Clark è riluttante, così Alicia pensa bene di esporlo alla Kryptonite rossa. Sotto l'influenza della Kryptonite, Clark porta Alicia a Las Vegas per convolare a nozze. Nel frattempo Lana cerca di riconquisare Jason e tenta un approccio più diretto.

Un killer misterioso tenta di uccidere Lana e Jason e i sospetti cadono su Alicia. Anche Clark ha i suoi dubbi sull'innocenza di Alicia, la quale sentendosi tradita, si vendica facendo in modo da svelare i poteri di Clark di fronte ai suoi amici. Genevieve ritorna in città con un'offerta per Lex, il quale a sua volta propone un accordo a Jason.

Clark sta condiserando una carriera nel football e si reca a Metropolis accompagnato da Geoff, un ex residente di Smallville. Tornando a casa da una festa, Lois si libera di un ragazzo un po' troppo insistente e il giorno dopo la polizia l'arresta per avere causato una paralisi al ragazzo con cui si è scontrata la sera prima. Chloe paga la cauzione e insieme cercano di capire cos'è successo. Presto scoprono che alla festa era presente anch Geoff e grazie all'aiuto di Clark scoprono che Geoff è in grado di paralizzare le persone a piacimento. Nel frattempo Lex continua le sue indagini su Genevieve e Isabelle e scopre che Jason è a conoscenza di Isabelle da un bel po'. Lois viene espulsa dall'università e i Kent decidono di offrirle ospitalità.

Lois investe accidentalmente un cagnolino e lo porta alla fattoria per guarirlo, ma Clark si accorge che il cane non è normale. Indagando scopre che faceva parte di un esperimento della LuthorCorp e che dei criminali stanno usando gli animali "mutati" per effettuare delle rapine. Nel frattempo Lana si chiede quali siano i piani di Jason e sua madre, mentre Jason è costretto a chiedere dei chiarimenti a Genevieve.

Clark riceve un messaggio postumo dal Dottor Swann, deceduto da poco. In seguito al messaggio, Clark e Lana seguono Lex e Jason in China alla ricerca di un altro cristallo di Krypton. Lana viene catturata e torturata e questo causa la ricomparsa di Isabelle...

Lucy Lane, la sorella minore di Lois, arriva a Smallville e Clark la becca mentre sta cercando di rubare dei soldi dalla cassa del Talon. Parlando con la ragazza, Clark scopre che deve dei soldi a uno strozzino. Lex si offre di aiutarla, ma le cose non sono quelle che sembrano. Nel frattempo Lana e Jason trovano il loro appartamento per aria e il cristallo scomparso. Jason chiede spiegazioni a Lionel in merito, ma Lana è segretamente felice di poter tornare ad avere una vita normale.

Un'esplosione a base di Kryptonite nera divide Lex in due parti: la parte diabolica, Alexander, imprigiona Lex nei sotterranei del castello, e comincia a seminare il caos nella vita delle persone che gli sono vicino: ricatta Lana in cambio di favori sessuali, tormenta Lionel e tenta a più riprese di uccidere Clark e Chloe.

La candidata a titolo di Reginetta del Ballo scolastico di fine anno rimane coinvolta in un incidente stradale. Purtroppo l'auto finisce in un burrone ricoperto di frammenti di Kryptonite e mentre il suo corpo è in coma, in ospedale, il suo spirito s'impossessa del corpo di altre persone con l'intento di farsi incoronare Reginetta. Martha si comporta in modo assurdo, flirtando con suo figlio e chiedendogli di accompagnarlo al ballo, Lana cerca di uccidere l'ex fidanzato di Dawn, Chloe cerca di dare fuoco alla scuola la sera del ballo. Clark capisce che sua madre e le sue amiche sono possedute dallo spirito di Dawn e tenta in tutti i modi di rimediare ai disastri che sta provocando.

Un ragazzo col potere di causare amensia deruba il Talon e quando Clark lo insegue, perde la memoria. Chloe si occupa di lui e gli insegna a gestire i suoi poteri, assicurandosi che non sveli la sua vera natura per errore alle persone sbagliate. Mentre Chloe, Clark e Lois cercano di rintracciare Kevin, Clark approfitta della situazione e chiede a Lana di uscire insieme. Anche Lex coglie l'occasione al volo e cerca di farsi dire da Clark il segreto delle caverne indiane.

Lana e Clark scoprono un neonato in un cratere situato in un campo. Portano il piccolo alla fattoria ma dopo qualche ora il bambino si è trasformato in un ragazzino di 7 anni. I due chiedono aiuto a Lex per curarlo prima che muoia di vecchiaia nel giro di qualche giorno. Nel frattempo Genevieve sospetta che Lex sia in possesso del cristallo cinese e ordina a Lionel di recuperarlo.

Il fotografo della scuola ha il potere di pietrificare le persone e decide di organizzare un finto ballo scolastico con l'intento di fotografare, e pietrificare, i ragazzi. Mentre Clark cerca di fermarlo, i Teagues rapiscono i Luthor per torturarli e scoprire che fine ha fatto il cristallo. In realtà la vera autrice del furto è Lana stessa.

Dopo un incubo Clark sireca alle caverne per parlare con Jor-El il quale lo avverte di un imminente pericolo: i cristalli sono in mani umane e Clark deve riunirli prima che un'altra pioggia di meteoriti si abbatta sulla Terra, questa volta distruggendola. Lana chiede aiuto a Lex perchè è convinta di aver commesso un omicidio, Lex si offre di aiutarla ma in cambio vuole il cristallo. Nel frattempo Jason ritorna e minaccia i Kent con una pistola e chiede dove si trova Clark. Clark sta raccogliendo i cristalli; Lex mette Lana su un elicottero per portarla in salvo e poi si reca alle caverne indiane dove trova Chloe. Clark riesce a mettere i cristalli insieme all'ultimo momento, quando le meteore cominciano a bombardare Smallville. Dopo che ha riunito i cristalli, Clark si ritrova in un altro luogo della Terra, Lionel è sotto shock dopo che il suo cervello ha eseguito l'equivalente di un download kryptoniano e Lana, sopravvissuta alla caduta dell'elicottero, si trova di fronte alla versione gigante dell'astronave di Clark.