LAで棺の中に横たわる人物の姿にショックを受けたジャック。呆然とするジャックに、ベンは「君が島を去ったからだ」と告げる。そして、オーシャニック6として帰国してからそれぞれの人生を歩んでいるハーリー、サイード、サン、ケイトを捜し出し、全員で島へ戻ろうと言う。一方、島に残った者たちは、空に突き刺すような強力な閃光とともに起こるとてつもない現象に度々襲われていた。

ソーヤーと島の残された者たちは、謎の敵から攻撃を受ける。一方LAでは、ハーリーが負傷したサイードを連れて警察から逃げる羽目に。島について世間に嘘をつくことを最後まで反対していたハーリーは、その後誰とも関わらないと決めていたものの、悩んだ末に昏睡状態に陥ったサイードをジャックに託す。ハーリーが嘘をつき続けることに限界を感じている頃、ケイトはアーロンとの親子関係を疑う何者かからの追跡に不安を感じていた。

ジャグヘッド：ジャングルで突然謎の部隊に遭遇し、ファラデー、シャーロット、マイルズの3人は連行されてしまう。一方彼らとは別の男たちに襲われたソーヤーとジュリエットは、危機一髪のところをロックに助けられる。しかし、やがてその男たちの正体が明らかになり、ロックは驚きを隠せない。一方、夢の中でファラデーからのメッセージを受け取ったデズモンドは、妻ペニーの反対を押し切ってオックスフォード大学にあるファラデーの研究室に向かう。

島を襲う閃光を伴った時間移動は次第に頻度を増し、島に残った者たちの身体にも不調が生じはじめる。この時間移動を止めるために、仲間を連れてオーキッド基地へと向かうロック。LAではケイトが、自分とアーロンの親子関係の証明を求める弁護士を訪ね、まず依頼人に会わせてほしいと頼む。しかし強気な弁護士に一蹴されたケイトは、自ら依頼人を捜し出すことに。そして、とうとうハーリー以外のオーシャニック6を招集したベンは、全員で島に戻る計画を明らかにする。

謎の閃光は威力を強め、とうとう犠牲者が出た。オーキッド基地にたどり着いたロックは、時間移動を止められると信じて歯車を動かす。島の海岸では、ルソーと仲間の科学者たちが黒い煙に襲われる。それが感染力を持つ怪物だと思い込んだルソーは、次第に正気を失っていく。一方、LAでは、サンはベンに銃口を向けるが、ジンが生きていると聞かされ彼に従うことに。ベンを信用しないサイードとケイトはその場を去り、残ったサンとジャックを連れて、ベンは島へ戻る方法を知るという人物のもとを訪れる。

ベント共に、島へ戻る方法を知るというエロイーズのもとへ向かったジャックたち。そこは教会の地下で、大掛かりな装置と巨大な振り子が設置されていた。彼女によると、島は常に移動しているが“窓（ウィンドウ）”が開いている間なら島に戻れるという。しかしその際には、島を出た全員で、815便が墜落した状況を再現する必要があった。もし、全員がそろわなかったからどうなるのかは、エロイーズにも予測できないことだった。

島に残された人々を助けるためにオーキッドで凍りついた歯車を動かしたロック。次に目が覚めると、そこはチュニジアの砂漠の真ん中だった。負傷して倒れていたロックを助けたのは、チャールズ・ウィドモアとマシュー・アバドンという名の男だった。ロックは彼らの援助のもと、ある任務を任される。それは、帰国から3年経ったオーシャニック6のメンバー全員を捜し出し、一人ひとりを説得して、全員を島に連れ戻すというものだった。

ロックが凍った歯車を動かしたことにより、1970年代に戻ってしまったソーヤーたち。当時の島ではダーマ・イニシアティブと“他のもの”が対立していた。未来から来たことを隠し、自分たちを難破船の乗組員だと偽ったソーヤー、ジュリエット、マイルズ、ジンの4人は、ダーマ・イニシアティブに受け入れられ、周囲に溶け込んで生活を送る。ところが3年後、島に突然ジャック、ケイト、ハーリーが現れる。

ソーヤーの計らいにより、潜水艦で到着したばかりのダーマ・イニシアティブの新人になりすましたジャック、ケイト、ハーリーの3人。一人で逃走していたサイードは、ジャングルの中でジンたちに捕まり“敵”とみなされてダーマの施設に拘束される。一方ジャックたちが乗っていたアジラ航空316便はハイドラ島に不時着。そこからボートで本当に渡った機長のフランクとサンは、姿を消したオーシャニック6の残りの3人が、1977年にダーマ・イニシアティブにいたことを示すあるものを発見する。

拘束したサイードが何も話さないため、ダーマ・イニシアティブのリーダーであるホレスは、サイードを森の奥に住むある男のところへ連れて行く。不思議な薬を飲まされ、これまでの経緯を素直に話しはじめるサイード。また、ダーマ・イニシアティブから逃げ出したい少年のベンは、サイードを“敵”と呼ばれる“他のもの”だと信じ、彼を慕うようになる。フラッシュバックの中では、島から帰国した後のサイードが、アジラ航空316便に乗り合わせることになった理由が明らかにされる。

何者かに撃たれて瀕死の状態に陥った少年のベン。自分の手には負えないと判断したジュリエットは、ジャックに外科手術を頼むが拒絶されてしまう。ジュリエットは、ベンを救うためには“他のもの”に託すしかないと判断。一方ケイトのフラッシュバックでは、アジラ航空316便に搭乗する前のケイトが友人キャシディを訪ねる。1人でソーヤーの娘クレメンタインを育てているキャシディは、ケイトの良き相談相手となっていた。そして、ケイトは島に戻る前にひとつの大きな判断を下す。

島で目を覚ましたベンの前には、死んだはずのロックの姿が。ベンはルールを破った自分の行為に対する裁きを受けるために、ロックを連れて本島を目指す。途中で遭遇したフランクとサンも、ロックの姿を見て驚く。フラッシュバックでは、ベンとチャールズ・ウィドモアが権力を巡って争い、結果としてベンがチャールズを島から追放した過去が明らかに。そして後に島を出たベンは、チャールズへの復讐のために彼の娘ペニーをターゲットに選ぶ。

ホレスから預かった大事な荷物をオーキッド墓地に届けに向かったマイルズ。そこで荷物を待っていたチャン博士は、なんとマイウルズの父親だった。ソーヤーの協力を得て少年のベンを“他のもの”へ渡したケイトは、ベンの父ロジャーから怪しまれはじめる。また、ソーヤーも部下のフィルに決定的な証拠を獲られてしまう。フラッシュバックでは、マイルズが島にやって来た経緯と、彼に多大な報酬をオファーした謎の雇い主の存在が明らかになる。

新たな計画を携えたファラデーが島に戻ってきた。未来を変えることが出来ると信じる彼は、島で生き延びた人々の運命を大きく変える一連の出来事を引き起こす準備をはじめる。生存者たちの正体も暴露され、ソーヤーとジュリエットはダーマ・イニシアティブの警備に拘束されてしまう。ハーリー、ジン、マイルズの3人はダーマ・イニシアティブでの生活を捨て、ジャングルへ逃走。一方島の外では、ベンに撃たれたデズモンドが緊急治療室に運び込まれていた。彼は、誰の手にも負えない島の大きな紛争に巻き込まれていたのだった。

ジャックは、エロイーズとリチャード・アルバートに、未来を変えるためにはファラデーの計画を遂行する必要があると説得。彼らはジャックとサイードを爆弾のある場所へ案内する。ラジンスキーはソーヤーとジュリエットを拷問し、ケイトがどこにいるのか口を割らせようとする。その頃チャン博士は、未来から来たマイルズたちから島に危機が及んでいると知らされ、女性と子供たちを避難させはじめる。一方、現在の島では、ロックが“他のもの”を連れてジェイコブの元へ行くことを決め、そしてその途中ベンに衝撃的な計画を明かす。

ケイトは、島を爆破させようとしているジャックを止めるべきだとソーヤーとジュリエットを説得、3人は捕らえられていた潜水艦から逃走する。ジャックとサイードはダーマ・イニシアティブの警備チームから攻撃を受けながらも、スワン建設現場へと急ぐ。チャン博士は建設現場の掘削を止めようとするが、反発するラジンスキーはそれを強行。そしてフラッシュバックでは、生存者たちと島を思わぬ形でつなげているある謎の男の存在が明らかになる。

島を爆破させようとするジャックと、それに反対するソーヤー。蓄積していた2人の怒りと緊張はついに爆発、激しい殴り合いになる。しかしジャックは、この計画が島と人々の全てを正しい状態に戻せると主張し、爆弾を背負い単独でスワンへ。ソーヤー、ジュリエット、ケイト、ハーリーそしてマイルズは、ラジンスキーらの妨害を阻止し、ジャックが爆弾を仕かける手助けをする。一方、現在の島では、ロックとベンがついにジェイコブが住む“像”に到着。像の内部で2人がいよいよジェイコブに対面しようとしていると、像の外にはイラーナたちが衝撃的な事実とともに現れる。