自从南方仁阴差阳错地来到了江户时代之后已经过去了两年。有一天，仁看到了橘咲的样子有一些失落，很是在意，于是便登门拜访，从咲的哥哥恭太郎那里得知，其母亲荣得了脚气。据恭太郎表示，几天前咲因为担心母亲的身体而回到了家，却因此而使得婚事告吹，荣为此感到很生气，之后甚至都不允许其踏入家门。仁打算要帮助荣夫人，考虑到其喜欢吃甜的东西，所以仁决定利用某种点心来治疗她的脚气。某日，坂本龙马为了向仁寻求帮助，特地从京都赶来。据坂本龙马称，胜海舟的师父佐久间象山遭人袭击，身负重伤，处于濒死的状态。考虑到帮助对于时代有着巨大影响的重要人物，将很有可能会改变历史，仁对此也是感到很困惑，不过他还是跟着龙马来到了京都。在仁的竭力治疗下，象山总算是保住了一条性命。就在此时，从意识恢复的象山口中，得知了一件惊人的事实。之后仁便留在了京都，专心为那些在长州与萨摩的战争当中受伤的人们进行治疗，却不料又被突然出现的新选组带走，来到了身在萨摩藩邸的西乡隆盛的面前。西乡身患盲肠炎，必须要马上开腹进行紧急手术，否则就将会有生命危险。

由于南方仁提出的“安道名津”作为一种治疗脚气的点心确有奇效，因此该物也是很快地便在整个江户城内都传开了。某一日，来自于西洋医学所的人士松本良顺（御医）前来拜访仁，并且表示因皇女和宫被疑患有脚气，希望仁能够为其献上“安道名津”。这原本是一件非常光荣的事情，橘咲等“仁友堂”的众人们对于此事也是感觉到非常地高兴，但是仁却因为担心历史会因此而再一次发生改变，所以一个人在那儿烦恼着。在此期间，仁与被赶出长屋、正在四处重新寻找工作的野风再一次相遇。仁对野风的事情很是挂心，因此极力地劝说野风希望她能够进入到“仁友堂”工作，帮助“仁友堂”度过了经营危机的咲也是非常地欢迎野风的加入。数日以后，最终下定了决心愿意将“安道名津”献上的仁，与咲一起前去拜访和宫。在平安献上之后，看着和宫津津有味地吃着东西的样子，仁也是暂时松了一口气。可是没过多久，和宫却突然当场倒地！？

由于皇女和宫突然倒下，因此南方仁和橘咲所献上的“安道名津”里面被怀疑含有砒霜，两个人以毒杀未遂的罪名被关进了大牢里面。被关进了大牢的仁，遭到了牢名主以及其手下人的一阵毒打，然而这还不算完，接下来等待着他的则是来自于官府人员们的严刑拷打。对此，仁也是做好了死的觉悟，认为这也许就是上天对他所下达的制裁。而就在此时，胜海舟、坂本龙马、橘恭太郎与新门辰五郎等人为了救出仁，决定与幕府进行对抗，暗自地展开了行动。而另一方面，在得知了仁遭到了逮捕的消息之后，仁友堂的众人们也是开始陷入了一片混乱的状态，佐分利祐辅认定之所以会造成现在这样的局面，完全都是医学馆的原因，因此开始责备起了医学馆出身的福田玄孝，而福田则是拼命地向被委以调查此次案件的医学馆督事多纪玄琰发出请求，希望他能够再一次公正地进行调查。然而，这种小人物的请求根本就不可能会起到任何的作用，已经被判处了死罪的仁也是开始被送往奉行所。

此前一直投身于萨摩藩的坂本龙马，与同伴一起来到了一家名为“龟山社中”的海运商社，之后，他又与同样是来自于土佐的脱藩浪人、寄身于长州藩的中冈慎太郎相遇，两个人很快地便兴趣相投、相见恨晚，并且开始以长州和萨摩之间关系的和解为目标而坚持不懈地努力。某一天，南方仁正在摸索如何将青霉素粉末化，此时多纪玄琰突然来访，并且表示是接受了来自于幕府的委托，希望其能够帮助治疗川越藩主的妻子惠姬所患肿瘤。仁最终接受了此次的委托，与橘咲一起前往川越。在中途停在一家客栈住宿的时候，仁与一个名叫阿初的少女相遇。在与她接触的那一瞬间，仁感觉到如同是触了电一般。仁与咲在到达川越藩之后，立刻准备开始要为惠姬进行肿瘤的治疗，然而却遭到了惠姬的拒绝。后来在咲的百般劝说之下，惠姬终于是同意了接受治疗。在经过了诊断之后，仁判定惠姬的肿瘤是良性的，只要是通过手术便可以成功地摘除，不过由于惠姬同时还患有贫血的症状，倘若就这样进行了手术的话，最终很有可能会导致惠姬失血过多而死，为此仁和咲两个人也是感觉到十分地为难。

南方仁完全不顾自己身体上的不适，努力地对阿初进行着治疗。然而尽管如此，阿初最后还是不幸地失去了生命。仁带着内心的悔恨与空虚，与橘咲一同回到了“仁友堂”，却又从胜海舟那里得知了坂本龙马在寺田屋遭到了袭击的消息。由于没有能够救回阿初的性命而痛感自己的无能的仁，对于“坂本龙马遭遇暗杀”这一具有史实性的事件也是开始感觉到了不安。就在此时，泽村田之助亲自前来拜访仁，并且希望他能够帮忙给自己卧病在床的兄弟坂东吉十郎进行治疗。吉十郎身患的是雷诺氏综合症，手指和脚趾都已经开始逐渐呈现出了溃疡化症状，为了保住性命已经是到达了不得不将手和脚都通通切除的地步。不过，吉十郎由于希望能够最后站在舞台之上表演一次，因此他也是恳求仁可以再努力帮他支撑一个月。仁对此虽然 有一些为难，但是出于对患者想法的尊重出发，他最终还是答应了吉十郎的请求，并与佐分利祐辅等“仁友堂”的同伴们一起，开始努力地对吉十郎展开了治疗。

为了促进青霉素的普及，南方仁来到了位于长崎县的精得馆进行演讲。然而，仁此次的长崎之行并非只是为了普及青霉素，其他他还有一个更加重要的目的，那就是要将坂本龙马即将会被遭到暗杀的事情通知他本人。就在仁始终没有见到对方，打算就这样中途放弃的时候，龙马却突然出现在了他的面前。虽然对于能够成功地见到龙马，仁也是感觉到非常地高兴，然而如今的龙马，已经不是仁当初所认识的那个龙马了。龙马通过各种途径将武器搞到手，并且将这些武器出售给正在与幕府进行战争的长州，从中赚取钱财。仁在了解到了这一切之后，也是怀着一种非常复杂的心情，陪同龙马一起造访了长州。在那里，仁看到了大量的被龙马出售的枪支所打中的幕府军的死伤人员，而面对着这样触目惊心的场面，龙马却只是在一旁冷冷地观看着，眼神当中看不出丝毫的动摇。如今的龙马已经是一步一步地越来越接近了自己内心当中的黑暗，仁最终究竟能否将龙马从迷途当中拯救出来呢？

1867 年（庆应 3 年）秋天，天皇重新掌握政权，即历史当中的“大政奉还”，而坂本龙马也是开始了日夜奔走。另一方面，南方仁在对于龙马的事情一直都是非常地在意的同时，也对即将面临着生产、目前正身处在“仁友堂”当中的野风的身体状况非常地担心。而橘咲为了野风的事情也是开始四处奔波，到处寻找合适的产婆，为了能够给野风的生育奉献出自己的一份力量而每天坚持不懈地努力。然而，橘恭太郎却是不断地从幕府的上役那里接到命令，要求继续对龙马的动向进行调查。有一天，仁在进行了诊断之后得知，野风肚子当中的孩子为“逆产儿”，如果就这样不采取任何的措施而将其生出来的话会非常地危险。于是，仁在“仁友堂”众多好友的协助之下，试图通过“整胎术”和“针灸”等方法将其肚子里的胎儿还原，不过在把野风的身体放在第一位进行了深思熟虑之后，仁最终作出了一个重要的决定。

一直期盼着能够让这个国家得到重生的坂本龙马，他的夙愿“大政奉还”终于是得以实现，这一历史事件也是标志着持续了长达二百六十多年的江户幕府时代的结束。而南方仁也是在此时回忆起，自己在现代的恋人友永未来曾经告诉过他“坂本龙马在自己的生日那天死去”的这一史实，如今距离他遭到暗杀的日子仅仅只剩下一个月左右的时间了。下定决心一定要通过自己的力量拯救龙马的仁，与橘咲、佐分利祐辅等人一同出发前往龙马所在的京都。而另一方面，橘恭太郎却又从上役那里接到了一项命令。虽然仁他们一心想要尽快地见到龙马，但是即使他们找遍了整个京都的市中心，依然还是找不到龙马的身影。就这样，他们迎来了龙马的生日 11 月 15 日这一天的到来。仁最终究竟能否成功地改变历史？而龙马最终的命运又将会如何呢？

坂本龙马最后还是如历史，遭到杀伤。在寺田屋老板娘登势等人的守护下，南方仁与小咲、佐分利佑辅，开始进行艰难手术。仁能够实现他与龙马的约定，救回龙马吗？

以西乡隆盛为中心的新政府军，进入了江户；侍奉德川家的旧政府军，则集结于上野，伺机而动。就在此时，胜海舟推荐橘恭太郎去法国留学，恭太郎为自己今后该走的路，感到十分烦恼。另一方面，南方仁因为健康每况愈下，拼命想将自己所有的医学知识，全都教给“仁友堂”的大夫们。