James Spader è Raymond "Red" Reddington, uno dei latitanti più ricercati dell'FBI, a cui si consegna offrendo la sua collaborazione per individuare i più pericolosi terroristi in circolazione.

Red indica come primo bersaglio un pericolosissimo criminale chiamato il Freelancer.

Red trascina Elizabeth in una pericolosa missione sotto copertura: il prossimo nome sulla Blacklist è quello di un killer cinese che uccide agenti della CIA.

Il testimone in un importante processo contro un boss della malavita scompare. Red guida Ressler e Liz in una spericolata caccia al numero 161 della Blacklist.

E' il turno del numero 85 della Blacklist: Red guida Elizabeth e Ressler in una caccia senza quartiere ad un criminale che ha rapito una persona.

Tom cerca di convincere Liz ad andare all'FBI per proclamare la sua innocenza e 'ripulire' il suo nome.

Qualcuno ha rilasciato un gas letale nella metropolitana di Washington. Red conduce Liz alla ricerca del folle esperto di armi chimiche che pensa sia il colpevole dell'attacco.

Per fermare l'attacco di un terrorista che minaccia di distruggere il sistema economico del Paese, Red chiede l'aiuto di Cooper. Intanto Liz è preoccupata per la salute di suo padre.

Mentre si trova in una birreria di Monaco a festeggiare, Red è raggiunto da Ressler, che gli comunica che Liz è in pericolo e che ha bisogno di lui: Red si affretta a tornare negli Stati Uniti.

Red è stato rapito dal terrorista Anslo Garrick. Sta ad Elizabeth cercare di ritrovarlo e salvarlo: riuscirà nell'impresa? E quali segreti stanno per essere svelati sulla sua storia?

Red consegna a Liz un altro nome della Blacklist. Si tratta di Eric Trettel, soprannominato l'Alchimista, esperto di manipolazioni genetiche: il suo 'lavoro' è utilizzato da criminali di tutto il mondo.

Mentre Liz fa una scoperta scioccante che riguarda un'agenzia di adozioni, Red è sulle tracce della talpa interna all'FBI e potrebbe aver trovato un nuovo sospetto.

Liz aiuta Tom con le pratiche dell'imminente adozione. Intanto Red rivela che il prossimo nome sulla lista, Madeline Pratt, è una donna del suo stesso passato.

Mentre Red investiga per suo conto sulla vita di Jolene, Liz e Ressler danno la caccia ad un criminale conosciuto come Il Giudice, che ha una fama che si perde quasi nella leggenda.

Mako Tanida, un criminale giapponese appena evaso di prigione, sta uccidendo i componenti del vecchio team di Ressler che anni prima lo aveva catturato. Seguendo le indicazioni di Red, Liz si mette sulle sue tracce: ma il caso è complicato da un particolare segreto.

Liz ha l'incarico di trovare un hacker e terrorista russo, il fantomatico Ivan, che ha rubato un prezioso congegno elettronico in via di sperimentazione. Red, che conosce l'inafferrabile Ivan, si propone di aiutarla.

Mentre la squadra di Cooper è al lavoro sul caso di un serial killer, Liz è sempre più convinta che suo marito Tom non sia quel che dice di essere. L'arrivo del fratello di Tom non fa che rendere le cose ancora meno chiare.

Una scienziata cinese decide di collaborare con la CIA divulgando notizie su una potente arma batteriologica a cui sta lavorando: ma viene rapita. Red aiuta Liz a scoprire gli autori del rapimento e a cercare l'ostaggio. Intanto Tom ha compreso di essere stato scoperto.

Un politico viene incastrato per omicidio a Praga, portando così il team a caccia del Kingmaker, un infido stratega autore del successo di molti politici. Nel frattempo, Liz (Megan Boone) scopre un segreto che Red (James Spader) sta tenendo nascosto.

Dopo aver scoperto cosa ha fatto Red, Liz si rifiuta di lavorare ancora con lui. Cercando di farsi perdonare da lei, Reddington porta a conoscenza dell'FBI un caso importantissimo, che riguarda un virus letale e il suo antidoto.

In questo appassionante finale di stagione l'ambiguo Red e Liz continuano a loro modo a collaborare per cercare di catturare il misterioso Berlin, collegato in qualche modo all'incidente aereo che ha liberato diversi prigionieri e messo in pericolo l'intera città.