Don und sein Team beschützen den Aktivisten Benjamin Polk. Bei der Inspektion des Parks, in dem eine Kundgebung stattfinden soll, wird auf das Team geschossen. Per Einweghandy kündigt der Heckenschütze einen Anschlag auf Polk an. Charlie versucht mit Hilfe des „Paradoxons der unerwarteten Hinrichtung“ dahinter zu kommen, was die irrationale Warnung des Täters zu bedeuten hat. Wird es Charlie gelingen, weitere Zwischenfälle zu verhindern und den Täter zu finden?

Bei einem Bankraub kommt es zu einer Schießerei, an der das FBI beteiligt ist. Zwei FBI-Agenten und zwei Bankräuber kommen dabei ums Leben. Don und sein Team untersuchen den Fall. Jim Wilson, einer der Bankräuber, kann gefasst werden. Er bestreitet vehement, am Tod der Agenten Schuld zu sein. Charlie erstellt eine Simulation des Tathergangs, welche das FBI mehr und mehr belastet. Die verletzte FBI-Agentin Gordon gerät unter Verdacht, falsch ausgesagt zu haben.

In drei verschiedenen Städten werden je sieben vermeintliche Selbstmörder gefunden, die alle in ähnlicher Umgebung starben. Als in L.A. drei weitere Leichen entdeckt werden, die in das Muster passen, kommt Dons Team zum Einsatz. Die Ermittler stoßen auf ein Video, aus dem hervorgeht, dass es sich um eine makabere Onlineversion von Russischem Roulette handelt. Wird es Charlie gelingen, die Website des Glücksspielrings rechtzeitig zu entschlüsseln, bevor es weitere Opfer gibt?

In einer mit Trockenmittel gefüllten Kiste wird eine vertrocknete Leiche entdeckt. Genau dieses Szenarium wird mit dem Film ‚Bixel Street‘, der demnächst im Kino anlaufen soll, auf die Leinwand gebracht. Das FBI beginnt, in der Filmbranche zu ermitteln. Bei dem Opfer handelt es sich um Brett Fuller, einem B-Movie-Produzenten, der ursprünglich als Produzent für ‚Bixel Street‘ vorgesehen war. Schon bald werden weitere Morde verübt, die ebenfalls in dem Streifen zu finden sind.

Das Team sucht nach der entführten fünfjährigen CJ. Ihr Vormund Dr. Bramon, der für das Unternehmen LEBENS-Pharmaceuticals arbeitet, gibt an, dass die leibliche Mutter Anne Flynn ihre Tochter entführt haben soll. Liz und Colby finden in Annes Haus ein blutverschmiertes Kleidungsstück. Es stellt sich heraus, dass das Blut von einer ehemaligen Mitarbeiterin von LEBENS-Pharmaceuticals stammt. Das Besondere an dem Blut: Es weist eine makellose DNA auf.

Auf der verlassenen Goathart Air Base beobachtet eine Gruppe Ufologen, wie eine Frau von einem bizarren Flugobjekt durch einen Blitz getötet wird. Das Numb3rs-Team trifft auf den mysteriösen Ermittler Floyd Mayborne, der für das Pentagon arbeitet. Aufgrund von Videoaufnahmen der Ufologen haben Charlie und Amita die Theorie, dass es sich um ein Fluggerät handelt, das mit einer Energiewaffe ausgestattet ist. Schon bald gibt es weitere Opfer.

Das Team will durch verdeckte Ermittlungen auf einem Computerkongress den Kreditkartenbetrüger ‚Die Faust‘ entlarven. Doch dann dreht der geniale Hacker Augie Harris den Spieß um und stellt das Undercover-Team öffentlich bloß. Einer der Betrüger, der mit ‚Die Faust‘ in Verbindung steht, erschießt auf der Flucht einen Hotelboy. Während Augie zur Schutzhaft gezwungen wird, verfolgt das Genie einen anderen Plan: Er will sich ein virtuelles Duell mit ‚Die Faust‘ liefern.

Ian Edgerton verfolgt den Drogenboss Salazar, der aus dem Gefängnis einen Heroinring leitet. Edgerton wird wegen Mordverdacht verhaftet, doch ihm gelingt die Flucht. Er nimmt Colby als Geisel und versteckt sich innerhalb des Gebäudes. Seine Forderung: Charlie soll ihm helfen, den ehemaligen Buchhalter Salazars, Felipe Garcia, zu finden. Garcia ist vor zwei Wochen ausgebrochen, aber Edgerton vermutet, dass er sich noch unter den 6.000 Häftlingen im Gefängnis aufhält.

Ein Überfall auf eine Diamantenbörse entwickelt sich zur Geiselnahme. Da die Täter zuvor einen Bus entführt haben, wird John Buckley, der vor einiger Zeit wegen einer Busentführung festgenommen wurde, in den Fall miteinbezogen. Es stellt sich heraus, dass Buckley zu Maddux, dem Anführer der Geiselnehmer, im Gefängnis Kontakt hatte und ihn in seine Strategien eingeweiht hat. Unter der Bedingung der Haftminderung kooperiert Buckley mit dem FBI.

Nachdem das Team einen Überfall auf einen Geldtransporter vereiteln konnte, tauchen Banknoten auf, die einem der bekanntesten ungelösten Fälle des FBI zugeordnet werden: Es handelt sich um die D.B. Cooper Flugzeugentführung. FBI-Veteran Roger Bloom, der den Fall seinerzeit bearbeitet hat, wird zu Rate gezogen. Wenig später wird bei der Überprüfung eines Geldtransportfahrers der Federal Reserve Bank eine Leiche gefunden – sowie weitere Cooper-Geldscheine.

Das FBI untersucht eine Serie von Überfällen auf Lebensmittelläden. Beim letzten Überfall wird Wayne Peterson, einer der Täter, erschossen. Die Beute bestand ausschließlich aus Glücksspiellosen. Der Leiter des Lotteriegeschäfts zieht Agent Hackett hinzu, eine Spezialistin auf dem Gebiet mathematischer Wahrscheinlichkeiten. Es stellt sich heraus, dass Peterson einer Selbsthilfegruppe für Lotteriegewinner angehörte, die mit ihrem Reichtum nicht klarkommen.

Das FBI sucht nach einer verschwundenen Waffenlieferung belgischer BNT 35 Gewehre. In der Stadt wurde ein willkürlicher Mord mit diesem Waffentyp verübt. Der Waffenlieferant Randall Priest vermutet, dass die Lieferung noch im Hafen von L.A. in Containern lagert. Charlie versucht anhand von 4-D Abbildung auszurechnen, wo sich die Container befinden. Aber erst nach einem weiteren Anschlag mit zahlreichen Todesopfern hat Charlie genug Informationen, um die Container zu finden.

Das FBI untersucht Serienmorde im Rotlichtmilieu. Nach einem Mord in einem Hotel kann der verschwundene Mietwagen des Opfers per GPS geortet werden. Colby und Nikki nehmen die Verfolgung auf, jedoch ohne Erfolg – das FBI tappt weiterhin im Dunkeln. Charlie versucht, den Täter mittels Geo-Profiling aufzuspüren. Professor Lazlo findet heraus, dass die DNA die am Opfer gefunden wurde, auf eine Frau zurückzuführen ist, die das Gen für die Bluterkrankheit in sich trägt.

Bei einer Filmpreisverleihung, die im Fernsehen übertragen wird, gehen plötzlich Rauchbomben hoch. Während der dadurch entstandenen Panik stiehlt eine Gruppe von Dieben den Schmuck der Prominenten. Anhand des Sitzplans berechnet Charlie, wo die Diebe vor dem Anschlag gesessen haben müssen. Allerdings stimmt die Gästeliste nicht mit den Leuten überein, die tatsächlich auf den Plätzen gesessen haben.

Die Journalistin Mary Paulson dreht eine Dokumentation über die Misshandlung von drei Kindern, die im Jahr 1985 stattfand. Sean Westmark, Devin Shepard und Matt Burrows, der inzwischen Selbstmord begangen hat, wurden von ihrem Lehrer Arnold Winslow vergewaltigt. Als Paulson für ihren Film ein Treffen zwischen Westmark, der inzwischen Politiker ist, und Shepard arrangiert, wird Shepard aus dem Hinterhalt erschossen. Einmal mehr ist Charlies Expertise gefragt.

Bevor Charlie und Amita ihre Gastprofessur in Cambridge antreten, wollen sie im kleinen Kreis heiraten. Unmittelbar nach der Trauung muss Don zu einem Einsatz. Bei der Festnahme eines lang gesuchten Verbrechers wird ihm die Waffe aus der Hand geschlagen. Ein Passant nimmt sie an sich – wenig später tauchen in sozialen Netzwerken eine Reihe von Einträgen über eine gestohlene ‚Cop-Waffe‘ auf. Kurz darauf werden zwei Drogendealer mit Dons Waffe getötet.