Viejos y ancianos rivales de antaño regresan a la ciudad de Saltadilla, Cerebrino, Sicario y Cohorte (El Ministerio del Mal) aún desean seguir cometiendo crímenes. Bombón tiene la idea de llamar a los antiguos héroes del lugar, Capitán Justicia e Izquierdín para detenerlos, pero la consecuencia de su plan solo traerá problemas a esos ancianos.

Bellota y Burbuja le dan a Bombón un mal corte de pelo, pero ella no se da cuenta hasta el momento en el que un monstruo de múltiples ojos y toda la ciudad se burlan de ella. Así que el Profesor Utonio trata de hacerla sentirse mejor y usa su mal corte de pelo para derrotar al monstruo con un ataque de risa.

Al Profesor Utonio le ofrecen un nuevo trabajo, así que deciden mudarse a la ciudad vecina: Citiesville. Las chicas superpoderosas lo pasan muy mal en todos los aspectos de su nueva residencia, pero por no herir al profesor, tratan de simular que les va muy bien, hasta que no lo soportarán más. Al final el caso bastante irónico es que el profesor pensaba lo mismo que ellas.

El Profesor Utonio logran asistir a su cita anual en el Consejo de Sabios, así que llama al Alcalde de Saltadilla para que busque a una niñera que cuide a las chicas superpoderosas mientras está ausente. A pesar de esto, Mojo Jojo es el encargado que cuidará de ellas para su íntima sorpresa.

El Profesor Utonio realiza un experimento que fracasa y causa que todos en la ciudad cambien de cuerpo. Ahora las chicas superpoderosas, en el cuerpo de otros ciudadanos, logran buscar a Mojo Jojo (Oculto en el cuerpo de una Anciana) y tratar de derrotarlo antes de que aproveche la crisis para su beneficio, mientras el Profesor Utonio, la Señorita Bello y el Alcalde tratan de arreglar la máquina que originó el desastre.

Las chicas superpoderosas luchan contra una hormiga gigante, pero creen que Burbuja empieza a fallar y atacar a sus hermanas. Cuando descubren que habla de forma distraída e indirecta hacia ellas, el Profesor Utonio le dice que necesita gafas, así que le coloca algunas, pero sus hermanas no paran de burlarse de ella, por lo que Burbuja detesta usarlas, pese a su defecto visual, pero esto traerá muchos problemas.

Princesa compra la ciudad de Saltadilla y se convierte en su nueva alcaldesa, haciendo que el crimen sea legal, pero su mala intención la traiciona actuando en su contra, logrando recurrir a las chicas superpoderosas para que encuentren a los ladrones nocturnos que robaron todas las pertenencias de su multimillonario padre antes de que éste despierte.

Mitch Michelson, el niño más revoltoso del parvulario, es extremadamente cruel con el pobre "Dientes", la mascota del jardín, hasta el extremo que lo hace pasar por el inodoro. Casualmente, cae en un recipiente de residuos radioactivos que lo convierte en un gigantesco hámster mutante, y con sed de vengarse de Mitch, las chicas superpoderosas logran actuar.

Un policía perezoso llamado Mike Brikowski, deja que todos sus colegas hagan todo el trabajo y le echa la culpa a las chicas superpoderosas diciendo que ellas les quitan su trabajo a los buenos policías. Finalmente, tras perder su empleo, piensa en deshacerse de las chicas superpoderosas.

Las chicas superpoderosas logran luchar contra un dinosaurio gigante, pero Bombón y Bellotas no se ponen de acuerdo de si tienen que luchar con cerebro o con fuerza, así que Burbuja les sigue la corriente a una y otra, sucesivamente.

Mojo Jojo vuelve a usar su plan de convertir a todos en perros de nuevo, pero esta vez especifica sus planes a las chicas superpoderosas enseñándoles un video,de los errores cometidos y les dice que no las va a convertir en perros para evitar que le muerdan el trasero y suelte la estatua de hannubis y aparte de pone una placa de metal en el trasero. finalmente les pregunta qué van a hacer ahora cuando ya ha corregido sus errores, supuestamente. las chicas superpoderosas sarcastiscamente le contestan que le daran una paliza.

Un ladrón torpe con suerte se escapa con un gran diamante y lo hace caer en una caja de cereales. La caja donde está el diamante es comprada por el Profesor Utonio y ahora ese ladrón trata de engañar a las chicas superpoderosas, disfrazándose del Capitán Conejo (Parodia al cereal Trix).

Las chicas superpoderosas, al ver los super-héroes de cómic tener trajes especiales, creen que esto les hará ser mejores super-heroínas. Por ello, cambian sus identidades, pero esto no resulta tal como ellas pensaban.

Un monstruo verde y pegajoso en está muy alterado y lo está destruyendo todo. Así que las chicas superpoderosas hacen todo lo posible por derrotarlo, pero y se dan cuenta que está alterado por su gatito extraviado, así que le ayudan a buscar a su mascota por todo el barrio.

El Alcalde de Saltadilla se da cuenta que las chicas superpoderosas hacen su trabajo de proteger la ciudad, así que empieza a protegerla por sí mismo desde un globo aerostático, pero al parecer, comete algunos errores cuando golpea con su "Ecualizador" a gente inocente.

Las chicas superpoderosas despiertan y se sorprenden al ver muchos juguetes nuevos en su habitación. Tras ser llamadas por el Alcalde de Saltadilla, se dan cuenta que los juguetes que tenían son robados, de ahí sospechan que el Profesor Utonio es un ladrón. Sin embargo, resulta ser sonámbulo y aprovechan para pedirle juguetes durante la noche, pero se entera de lo que ha hecho, así que él junto al Alcalde, harán una dramatización para enseñarle a las chicas que robar es un crimen.

Un pequeño ciudadano absorbe información valiosa de varias personas succionándoles la cabeza, por lo que no recuerdan nada de lo que les pasó. Así que las chicas superpoderosas logran pensar una buena estrategia para detenerlo.

Una villana llamada "La Mujer Fatal", pone en duda a las chicas superpoderosas sobre los hombres, de forma que sale inmune de todos los delitos que esa mujer pueda cometer.

El Profesor Utonio observan que escasean sus ocasiones familiares con las chicas superpoderosas debido a que tienen que combatir el crimen, así que decide unirse a ellas para luchar juntos, construyendo un traje y armas para sí mismo. Los resultados son terribles para las chicas, ya que el profesor las avergüenza y las sobre-protege demasiado, hasta que Mojo Jojo le hace cambiar de parecer.

El Profesor Utonio les enseña a las chicas superpoderosas el valor del dinero y como usarlo otorgando a cada una un dólar, pero Bellota, por accidente, le saca un diente a Burbuja, quien recibe dinero del Ratoncito Pérez. Por ello, Bellota empieza a atacar violentamente a los villanos de la ciudad para sacarles sus dientes y así obtener más dinero.

Al darse cuenta, Mojo Jojo, Princesa, Fuzzy Chinchón y "Él" que, juntando sus fuerzas pueden acabar fácilmente con las chicas superpoderosas, deciden unirse formando un grupo de villanos y haciéndose llamar "Los Blitos". Mojo Jojo, sin embargo, aprovecha la desunión de la banda y empiezan a fracasar.

Burbuja ama mucho a los animales, así que los esconde dentro de su habitación. Un buen día la situación se complica cuando esconde en su habitación a una enorme ballena y el Profesor Utonio le advierte que todos los animales no podrán ofenderse ni abandonar a sus familias.

La Banda Gangrena adquieren super-poderes tras consumir dulces y bebidas gaseosas en un supermercado, mezcladas con su metabolismo. Cada miembro de la banda adquiere un poder (hielo, elasticidad, velocidad, poder sónico y la capacidad de transformarse en roca) por lo que hacen frente a las chicas superpoderosas de igual a igual. Sin embargo, ellas no saben que esos poderes duran un tiempo determinado.