Edies Plan, sich nur zum Schein aufzuhängen, um Carlos an sich zu binden, wäre beinah an ihrem Timing gescheitert. Doch Carlos entdeckt sie gerade noch rechtzeitig und fühlt sich nun verpflichtet, zumindest noch eine Weile bei ihr zu bleiben – sehr zum Verdruss von Gabrielle. Gabrielle ihrerseits tut alles, um von Victor mehr Aufmerksamkeit und Zeit zu bekommen – vergeblich. Bree versucht indessen weiterhin, ihre vorgetäuschte Schwangerschaft nicht auffliegen zu lassen ...

Katherine schlägt vor, ein Mittagessen für Lynette zu veranstalten. Bree teilt ein, wer was mitbringt, wobei sie ihren berühmten Zitronenbaiserkuchen backen will. Alle sind begeistert vom Kuchen, der jedoch von Katherine ist. Bree ist entsetzt, dass jemand ihr die Schau gestohlen hat und versucht, den Kuchen nachzubacken – vergeblich. Als Katherine sich weigert, das Rezept herauszugeben, bricht Bree bei ihr ein – und entdeckt ein ganz anderes Geheimnis ...

Susan will wieder einmal einen Scharade-Abend veranstalten. Ihre Freundinnen haben eigentlich keine Lust, wollen aber Katherine zum Reden bringen und sagen deshalb zu, wenn auch sie kommt. Carlos vertröstet indessen Gabrielle weiter und plant, Edie mit Hilfe eines Wirtschaftsprüfers aus dem Weg zu schaffen. Doch die will unbedingt allen verkünden, dass sie mit Carlos verlobt ist und kauft sich selbst einen Ring, um ihn beim Spieleabend zu präsentieren ...

Katherine holt ihre schwerkranke Tante Lily zu sich nach Hause. Lily macht sich Vorwürfe wegen Dingen aus ihrer Vergangenheit. Gerne würde sie mit jemanden reden, doch das verhindert Katherine. Als Tante Lily letztlich stirbt, hinterlässt sie ein Geheimnis. Da Susans neuer Nachbar Lee sie nicht zu mögen scheint, heckt sie einen Plan aus, um sich bei dem schwulen Pärchen von nebenan beliebt zu machen. Dumm nur, dass das auch für Mike nicht ohne Folgen bleibt.

Das Pärchen Bob und Lee hat sich nichts dabei gedacht, als es einen Springbrunnen in seinen Garten gestellt hat. Doch da haben sie nicht mit ihren Nachbarn aus der Wisteria Lane gerechnet: Die stellen nämlich kurzerhand einen Nachbarschaftsverein auf die Beine, um über den Abriss des Brunnens zu sprechen. Als der Verein dann tatsächlich gegen den Brunnen stimmt, statten Bob und Lee der Vorsitzenden, Katherine, einen kurzen Besuch ab. Werden sie sie noch umstimmen können?

Susan findet heraus, dass Mikes angeblich toter Vater lebt und wegen Mordes im Gefängnis sitzt. Carlos macht mit Edie Schluss, worauf diese ihr Wissen über seine geheimen Bankkonten gegen ihn verwenden will. Lynette soll in Kürze erfahren, ob sie den Krebs besiegt hat. Ihre Anspannung entlädt sich bei dem Versuch, ein Opossum zur Strecke zu bringen, welches ihren Garten verwüstet. Die neuen Nachbarn geben eine Halloweenparty. Obwohl hochschwanger will Danielle unbedingt daran teilnehmen.

Victor hat durch Edie von Gabrielles und Carlos Affäre erfahren. Nun sinnt er auf Rache. Er lädt Gaby zu einem Wochenende auf einer Yacht ein. Nur sie beide, ohne Crew, mitten auf dem Ozean. Stolz präsentieren Bree und Orson ihren Freunden den Familienzuwachs. Das Glück scheint vollkommen, würde sich nicht die Streitfrage auftun, ob der kleine Hodge beschnitten werden soll oder nicht. Lynette will, dass ihre Mutter aus ihrem Haus auszieht und Bree entdeckt Mikes Tablettensucht.

Bree will ihrem Sohn eine perfekte Mutter sein und besteht auf einem Familienbett, in dem zu dritt geschlafen werden soll. Orson, der von nun an weder Schlaf noch Sex bekommt, ist wenig begeistert. Gabrielle bekommt Besuch von der Polizei, die Victors Verschwinden auf ein Verbrechen zurückführt. Susan hält ausgerechnet Mikes Dealer für den perfekten Schwiegersohn. Lynette sucht verzweifelt nach ihrer Mutter und bekommt überraschend Besuch von ihrem Stiefvater.

Während sich die Bewohner der Wisteria Lane auf den angekündigten Tornado vorbereiten, packt Gabrielle ihre Koffer, um mit Carlos die Stadt zu verlassen. Indes fängt Edie die Bankunterlagen von Carlos’ geheimem Konto ab. Susan fällt nach einem Streit mit Mike wegen die Treppe hinunter und muss ins Krankenhaus, wo sie ihm androht, ihn zu verlassen, wenn er keinen Entzug macht. Lynette bittet Mrs. McCluskey, ihrer Familie in ihrem Keller Schutz zu gewähren ...

Der Tornado hat Mrs. McCluskeys Haus komplett zerstört. Lynette muss der Möglichkeit ins Auge sehen, dass ihre komplette Familie und Ida Greenberg in den Trümmern ums Leben gekommen sind. Gabrielle erfährt, dass sie nach Victors Tod nichts erben wird. Und auch Carlos ist pleite. Die Zugriffscodes für seine Geheimkonten wurden vom Tornado davongeblasen. Bis die Schäden an ihrem Haus behoben sind, finden Bree und Orson Unterschlupf bei Susan. Diese ist von ihren Gästen bald positiv überrascht.

Lynette beschäftigt sich erstmals mit der Frage nach Gott. Sie hofft, Antworten in Brees Kirche zu finden. Gabrielle ist fest entschlossen, Carlos zu heiraten. Aus Angst sie könne ihren Wunsch überdenken, verschweigt ihr Carlos, dass er ein Leben lang blind bleiben wird. Susan erhält Besuch von ihrem Cousin Tim, der sogleich auf Frauenfang in der Nachbarschaft geht. Katherine versucht ihre Vergangenheit vor ihren Freunden und vor allem vor ihrer Tochter geheim zu halten. Dylan wendet sich deshalb an Adam.

Bree bemüht sich um eine Freundschaft mit Katherine und lässt sie bei den jährlichen Vorbereitungen zum Founder’s Award mithelfen. Kompetenzgerangel zwischen den Perfektionistinnen lässt nicht lange auf sich warten. Rick, ehemaliger Koch in der Pizzeria der Scavos und Lynettes Schwarm, eröffnet ums Eck sein eigenes Lokal. Tom kocht vor Wut. Orson plagt das schlechte Gewissen, da er Mike einst absichtlich überfahren hatte. Unruhig geistert er als Schlafwandler durch Susans Haus.

Roxy, der neue Blindenhund von Carlos, erweist sich in den Augen von Gaby als wahrer Nichtsnutz. Mike erfährt derweil die Wahrheit über seinen ‚Unfall‘ und zieht Susan ins Vertrauen. Dabei wollte er die Sache doch in aller Stille mit Orson regeln. Auch im Brandstiftungsfall an Ricks Restaurant kommt die Wahrheit an den Tag. Für Tom und Lynette ist sie gleichermassen entlastend wie erschütternd.

Bree verlangt von Orson Unmögliches zur Sühnung seiner Tat. Dadurch treibt sie ihn ungewollt in eine ‚gefährliche‘ Notunterkunft. Bei den Mayfairs kommt es zu einer Begegnung zwischen Dylans Vater und Mutter, während bei Gaby und Carlos eine ominöse neue Untermieterin für Misstrauen sorgt. Ausserdem erweist sich Kayla als fiese Drahtzieherin und teuflische Gegenspielerin von Lynette.

Ein Kuss führt zwischen Bree und Edie zum Krieg, der ein unerwartetes Ende findet. Ebenso überraschend ist die Problemanalyse des Familientherapeuten, den Lynette zur Lösung des Problems mit Kayla eingeladen hat. Geradezu irritierend ist das Hilfsangebot von Mikes Mutter Adele, die Susan beibringen will, wie sie zwei der drei Hauptaufgaben einer Ehefrau befriedigender erfüllen kann. Und Dylan ignoriert Katherines Warnungen vor der Gewalttätigkeit ihres Vaters Wayne.

Den Abschluss der vierten Staffel bildet ein beklemmendes 90-minütiges Saisonfinale, in dem der seit Jahren schwelende Konflikt zwischen Katherine und ihrem Ex-Ehemann Wayne unaufhaltsam auf ein radikales Ende zusteuert. Während Mike und Susan mit der herausfordernden Namenssuche für ihr Neugeborenes beschäftigt sind und Lynette von Kayla in einen fiesen Machtkampf verstrickt wird, enthüllt Wayne endlich sein wahres Gesicht.