דרמת בית החולים המצליחה חוזרת בעונה חמישית. הפרקים הראשונים יעסקו במערכת היחסים של ד"ר הוקינס והאחות ניק, שההפקה הודיעה לא מכבר שתעזוב את הסדרה ולא תמשיך לעונה זו.

לאחר שדבון נמצא מחוסר הכרה, כל הרופאים מנסים לשחזר את צעדיו כדי לגלות מה קרה. בילי מופתעת למצוא את בנה בחדר מיון לאחר שהגיע עם חברתו שנטלה מנת יתר.

תאונת דרכים מטלטלת את הצוות כולו כשמתגלה מי נפגע בה. ד"ר אוסטין ולילה מטפלים בחולה לב הסובל מהשפעות ארוכות טווח של הקורונה.

קונרד מנסה לתעל את כל הרגשות והתסכול שלו למציאת תשובות לתאונה של ניק. תקרית עם שוטר שבה היה מעורב ד"ר אוסטין מקבלת תפנית מפתיעה. לילה מבחינה בבעיות עם המנתח שהיה המנטור של בל.

קונרד שמחפש הסחת דעת בליל כל הקדושים מטפל בקבוצה של מכשפות שהגיעו עם הזיות לחדר מיון. דבון מטפל במטופל שחושב שהוא רדוף ע"י רוחות. בל שחוזר מחופשה, אוסף טרמפיסט בדרך, מה שעלול להתברר כטעות.

בדילוג של כמה שנים קדימה, קונרד, שכבר לא עובד בביה"ח, מביא מטופל חולה סרטן לקבלת טיפול, ד"ר אוסטין וד"ר בל מתחרים על משרת ראש מח' כירורגיה, ואחותה של לילה מגיעה לביקור.

קבוצת סטאז'רים חדשה מגיעה לצ'סטיין. קיט ובל מנסים לשכנע את קונרד לחזור. אימו של ד"ר אוסטין מגיעה לביה"ח. פאדמה ולילה מתמודדות עם ביקור מפתיע של הוריהן.

קיט ממנה מאמנת כירורגית שתעקוב אחר בל ואוסטין ותייעץ להם איך לשפר ביצועים. קונרד זוכה לתשומת לב מיוחדת מצד האחיות, והוא שוקל לחזור לסצנת הדייטים. דבון מטפל בזוג מבוגרים שמצויים במצב מתסכל.

הוקינס וטרוור מטפלים בצעיר שמסרב להתערבות רפואית מצילת חיים, וטרוור מתקשה להשלים את רצון המטופל. פראבש מנסה לשלב בין העבודה הקלינית למחקר. ד"ר בל חושד שמשהו לא בסדר אצלו.

פראבש וטרוור מטפלים בחולה עם חום ממקור לא ידוע ומנסים לגלות ממה הוא סובל, לפני שיהיה מאוחר מדי. קונרד מצטרף לצוות מוטס של רופאים לטיפול בזירה ופוגש שם רופאה מסקרנת.

קונרד מגלה כי בחורה צעירה שהגיעה לחדר המיון קיבלה את הלב שניק תרמה. איי-ג'יי לוחץ על דבון לקבל את אמא שלו לניסוי הקליני. בל מתמודד עם אבחנה שתשנה את חייו.

קונרד וקייד מטפלים בילדה שהגיעה לבד ויש עליה סימנים להתעללות. דבון ולילה נתקלים באישה שמתקשה לנשום ומביאים אותה לבית החולים. בל מתמודד על מושב בוועדה הרפואית, ובילי מחליטה להתמודד עם עברה.

קונרד מטפל במישהי שמגיעה לחדר מיון כשניתוח פלסטי שעברה מסתבך. גיסה של ג'סיקה מעורב בתאונה במהלך מסיבה לחשיפת מין העובר. רנדולף מקבל אישור לחזור לנתח.

בילי מתמודדת עם מסע הכפשה נגדה ברשת כתוצאה מהתלונה שהיא הגישה. היא שוקלת לבטלה את התלונה כדי שטרוור לא ייפגע. ביה"ח מתמודד עם מחסור חמור באחיות.

כשהטיפול הקליני שלו מתחיל, דבון מטפל בחולה הראשון שלו. בינתיים, אלמוני הסובל מנת יתר מובהל לצ'סטיין, מה שמוביל את קונרד ישר לתוך שערורייה גדולה וסוד מזעזע לגבי עברו של קייד מתגלה.

לחדר המיון מגיעה מטופלת שניסתה להתאבד ומאובחנת עם דיכאון עמיד. פראבש מתעקש לנסות לעזור לה. בל מנסה לשכנע את חברי הוועדה לבחון את התלונה של אמילי בנש. איי-ג'יי מטפל בכומר שעבר צנתור וסובל מכאבים בחזה.

ג'יג'י מזעיקה את קונרד לגן כשהחבר הכי טוב שלה לא חש בטוב. דבון יוצא עם המתמחים לסיור בבית אבות, ואחד מדיירי בית האבות נזקק לטיפול רפואי.

לאחר הופעת מרשם מזויף נוסף, הוקינס מחליט לגשת לבית המרקחת שסיפק את המרשם. לבית החולים מגיעים נהג שנסע במהירות מופרזת והאישה שהוא פצע קשה. מצבה של אמו של ד"ר אוסטין מתדרדר.

איי-ג'יי מבין שימיה של אמו ספורים, ומנצל כל רגע שיש לו לבלות איתה. מטופל שהגיע לחדר המיון לאחר טיול מחנאות סובל ממחלה נדירה וקטלנית. פאדמה מתלבטת לגבי תרומת הזרע.

פאדמה נלחצת מהדרישות של איי-ג'יי. קייד צריכה לקבל החלטה לגבי עתידה. לילה דוחפת את עצמה עד קצה גבול היכולת, ובל וקיט מגיעים להחלטה חשובה בחייהם.

תקרית ירי מחוץ לבית החולים מובילה לנעילת חדר המיון של צ'סטיין ולניסיונות נואשים להציל את אשת הסגל הרפואי שנפגעה בתקרית. פראבש ואיי-ג'יי מסרבים להכניס לרשימת המושתלים מטופל שמסרב להתחסן.

אביה של קייד מגיע כדי לעזור לה ומתגלה מערכת היחסים המורכבת ביניהם. פראבש זוכה להצלחה מקצועית וצריך לקבל החלטה חשובה.

בפרק סיום העונה, דבון מתכונן לקראת העזיבה לבולטימור, וביומו האחרון מטפל עם אוסטין באישה הרה שמגיעה לבית החולים עקב אי-ספיקת לב. קונרד נזכר בבילוי הראשון שלו עם ניק אחרי שג'יג'י נולדה.